大麻二酚酸(CBDA)在TDP-43转基因小鼠模型中的神经保护作用及其对肌萎缩侧索硬化症的治疗潜力

本研究针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)现有治疗手段有限的临床难题，系统评估了五种植物源性大麻素（CBDA、CBDV、CBD、Δ9-THC和Δ9-THCV）在TDP-43(A315T)转基因小鼠模型中的神经保护效果。研究发现CBDA在10mg/kg剂量下表现最优，能显著改善运动协调性（转棒测试），减少脊髓运动神经元死亡，抑制神经胶质活化和促炎因子释放，其疗效甚至优于标准治疗药物利鲁唑。该研究为ALS的临床治疗提供了新的候选药物，支持CBDA进入后续临床评估。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，患者通常在发病后3-5年内因呼吸衰竭死亡。目前临床治疗选择极为有限，仅有三种获批药物（利鲁唑、依达拉奉和AMX-0035），但疗效均不理想。更令人担忧的是，这些药物在TDP-43转基因小鼠模型中几乎无效，而TDP-43蛋白异常恰恰是约97%的ALS病例的共同病理特征。面对这一严峻现状，来自西班牙的研究团队在《Biomedicine》发表了一项突破性研究，系统评估了五种植物源性大麻素在TDP-43(A315T)转基因小鼠模型中的神经保护效果。

研究团队采用了Prp-hTDP-43(A315T)转基因雄性小鼠作为ALS模型，从症状早期（65日龄）到晚期（90日龄）进行持续给药。主要技术方法包括：转棒测试评估运动功能、尼氏染色定量脊髓运动神经元、免疫荧光检测胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和离子钙结合衔接分子1(Iba-1)标记的胶质细胞活化、流式细胞术分析小胶质细胞表型转换（M1/M2），以及qPCR检测促炎细胞因子表达。体外实验采用LPS刺激的BV-2小胶质细胞系验证CBDA的抗炎作用。

研究结果部分，在"实验#1"中，五种大麻素（均采用10mg/kg剂量）的比较显示，CBDA在改善运动功能、保护运动神经元和抑制神经炎症方面表现最优。特别值得注意的是，CBDA处理使转棒测试的停留时间最高提升200.2%，并完全逆转了脊髓运动神经元的损失（从减少42.7%到与野生型无差异）。"实验#2"的剂量反应研究表明，10mg/kg CBDA是最佳剂量，能显著降低小胶质细胞M1表型标记物iNOS表达（降低68.3%），同时增加M2表型标记物Arg1表达（提升2.1倍）。"实验#3"则发现，虽然利鲁唑单独使用效果有限，但与CBDA联用反而削弱了后者的神经保护作用，特别是在抑制小胶质细胞活化方面（Iba-1免疫反应性从降低51.2%变为无显著差异）。

讨论部分强调，这是首次在TDP-43转基因ALS模型中系统比较多种大麻素的神经保护效果，并首次证实CBDA的疗效不依赖于其转化为CBD。研究还揭示了CBDA独特的作用机制可能涉及PPAR-γ和TRPV1等非经典大麻素受体靶点。与既往在SOD-1模型中的研究相比，该研究更贴近人类ALS的主要病理特征。尽管在部分行为学测试中存在组间变异，但组织病理学的改善高度一致，为CBDA的临床转化提供了坚实基础。

这项研究的重要意义在于：①确定了CBDA作为治疗ALS的潜在先导化合物；②揭示了酸性大麻素可能比中性形式更具治疗优势；③为开发针对TDP-43蛋白病的治疗策略提供了新思路。研究团队建议下一步应在其他ALS模型（如SOD-1小鼠）中验证CBDA的疗效，并探索其与其它大麻素的最佳组合方案，同时需要开展系统的药代动力学和毒理学研究以推进临床转化。