综述：含氮杂环化合物在克服癌症ABC转运体介导的多药耐药性中的作用

这篇综述系统探讨了含氮杂环化合物（如喹啉、喹唑啉、吲哚等）通过靶向ATP结合盒（ABC）转运体（如ABCB1、ABCG2、ABCC1）逆转肿瘤多药耐药性（MDR）的机制与进展，为开发新型化疗增敏剂提供了关键分子设计策略。

　　

Abstract

癌症治疗面临的核心挑战是多药耐药性（MDR），其中ABC转运体（如ABCB1/P-gp、ABCG2、ABCC1）通过药物外排泵作用导致化疗失败。本综述聚焦含氮杂环化合物——这类分子因其独特的氢键和π-π stacking能力成为逆转MDR的热点。例如，甲氧基取代的四氢喹啉和吡啶并吡唑喹啉对ABCG2抑制率达nM级，而喹唑啉衍生物通过修饰苯胺/哌嗪 linker实现双靶点抑制。值得注意的是，吲哚杂合体通过干扰ATP水解使细胞内化疗药物浓度提升3-5倍，而三唑类化合物则通过变构调节阻断转运体构象变化。

Introduction

全球每年约1000万癌症死亡病例中，90%与MDR相关。ABC转运体超家族49个成员中，ABCB1（170 kDa）在肠道/血脑屏障高表达，其12次跨膜结构域和Walker A/B motifs构成药物外排的分子基础。而"半转运体"ABCG2（75 kDa）在干细胞中富集，对米托蒽醌（mitoxantrone）的转运效率比ABCB1高40%。临床数据显示，ABCC1在耐药性卵巢癌中表达量升高8倍，其17个跨膜螺旋可识别共轭有机阴离子（如谷胱甘肽结合物）。

Quinoline containing molecules as MDR reversal agents

喹啉骨架的苯并吡啶结构使其成为ABCB1抑制剂的理想模板。在HEK293转染实验中，7-氯代喹啉衍生物12使阿霉素IC₅₀从5.2 μM降至0.3 μM，其C-3位甲氧基与TMD1的Phe336形成关键氢键。更引人注目的是，四氢喹啉类化合物15通过插入ABCB1的"疏水口袋"，将紫杉醇蓄积量提升7倍，且对正常肝细胞毒性降低60%。

Nitrogen containing marketed drugs as MDR reversal agents

已上市药物波齐替尼（poziotinib）被重新用于ABCG2抑制，0.6 μM即可下调转运体表达。其喹唑啉母核与ABCG2的Asn436结合，而侧链哌嗪基团增强水溶性，使小鼠模型中药时曲线下面积（AUC）增加2.4倍。类似地，伊马替尼（imatinib）的吡啶并嘧啶结构可竞争性抑制ABCB1，使长春新碱的肿瘤渗透深度从200 μm提升至850 μm。

Challenges in clinical translation

尽管体外活性优异，但MDR调节剂面临三大瓶颈：1）选择性差（如维拉帕米同时抑制L型钙通道）；2）口服生物利用度<15%（Ko143首过效应达90%）；3）血脑屏障穿透不足（仅0.1%的ABCG2抑制剂能达到脑脊液治疗浓度）。新型纳米制剂如Genexol PM（紫杉醇聚合物胶束）通过EPR效应将肿瘤药物浓度提高3倍，为突破递送障碍提供可能。

Conclusion

含氮杂环化合物的三维结构多样性（如吡唑并[1,5-a]嘧啶的120°二面角）使其能精准匹配ABC转运体的变构位点。未来研究应聚焦于：1）开发靶向NBD-TMD界面的变构抑制剂；2）优化log P值（2.5-4.0区间）以平衡膜穿透与溶解度；3）构建类药性更优的刚性杂环（如噻吩并[2,3-d]嘧啶）。这些策略或将破解肿瘤"耐药堡垒"的最后防线。