靶向MAO-B与AChE的双重抑制剂：吩噻嗪衍生物的计算机辅助设计、合成及抗阿尔茨海默病潜力

本研究针对阿尔茨海默病（AD）治疗中单一靶点药物的局限性，通过分子力学与量子力学计算，设计并合成了一系列吩噻嗪衍生物作为单胺氧化酶B（MAO-B）和乙酰胆碱酯酶（AChE）的双重抑制剂。研究证实化合物NJ3c具有优异的结合稳定性（MD模拟150 ns）、血脑屏障穿透性（DFT计算）及细胞毒性可控（IC5048.06 μg/ml），为开发多靶点抗AD药物提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病的典型代表，全球患者已超5500万，预计2050年将达1.39亿。当前治疗药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEi）和NMDA受体拮抗剂仅能缓解症状，且存在腹泻、震颤等副作用。更棘手的是，淀粉样蛋白β（Aβ）聚集、tau蛋白磷酸化、氧化应激等多通路机制交织，使得单一靶点药物难以奏效。尤其值得注意的是，MAO-B在AD患者脑部异常升高（>3倍），其产生的H₂O₂会加剧氧化损伤；同时AChE过度活跃导致乙酰胆碱（ACh）降解加速，双重打击促使认知功能恶化。

为突破这一困境，JSS高等教育与研究学院的研究团队创新性地将目光投向吩噻嗪骨架——该结构已显示出抗精神病（如氯丙嗪）、抗疟（奎纳克林）等多重生物活性。通过计算机辅助药物设计（CADD）与实验验证相结合，团队成功开发出能同时靶向MAO-B和AChE的新型吩噻嗪衍生物，相关成果发表于《Biophysical Chemistry》。

研究采用分子对接（Schrodinger Suite 2022-3）、150 ns分子动力学（MD）模拟、密度泛函理论（DFT）计算及体外细胞毒性测试（SH-SY5Y细胞系）等关键技术。特别通过Fukui函数分析电子活性位点，结合Epik-state预测化合物电离状态，并评估膜渗透性以预测血脑屏障（BBB）穿透能力。

分子对接与MM-GB/SA结果
从500个设计分子中筛选出14个先导化合物，其中NJ3系列对AChE（4EY7.pdb）的Glide打分达-9.76至-7.22 kcal/mol，对MAO-B（6FWC.pdb）则达-10.34至-8.25 kcal/mol。卤素取代显著提升结合能，如NJ3c在MAO-B催化口袋中形成稳定的卤键相互作用。

讨论
量子力学计算揭示NJ3c具有最佳动力学稳定性，其键解离能（BDE）表明抗氧化潜力。值得注意的是，pKa值预测显示该化合物在生理pH下呈中性，有利于BBB穿透。体外实验显示NJ3b对SH-SY5Y细胞的IC₅₀为35.88 μg/ml，优于对照药美金刚（memantine），而NJ3c（IC₅₀48.06 μg/ml）虽活性略低，但MD模拟证实其在酶活性中心的停留时间超过120 ns。

结论
该研究首次系统论证了吩噻嗪衍生物作为MAO-B/AChE双重抑制剂的可行性。NJ3c兼具靶标亲和力（ΔG<-8 kcal/mol）、BBB穿透性和可控细胞毒性，其热力学稳定性（DFT）和长效结合特性（MD）为多靶点抗AD药物开发树立了新范式。未来通过纳米制剂优化生物利用度，有望突破现有治疗瓶颈。

（注：全文数据均源自原文，未引用补充材料图表；专业术语如MM-GB/SA（分子力学/广义波恩表面积模型）首次出现时已标注解释）