内皮细胞mTORC2-Foxo1轴作为铁响应感应器调控全身铁稳态的机制研究

本研究揭示了肝脏窦内皮细胞(LSECs)通过mTORC2-Foxo1信号轴感知铁浓度变化的核心机制。研究人员发现铁离子可触发mTORC2关键组分Rictor的溶酶体降解，促进Foxo1核转位并激活Bmp2/6转录，进而调控肝细胞铁调素(hepcidin)合成。该发现为遗传性血色素沉着症等铁代谢紊乱疾病提供了新型治疗靶点，并首次证实内皮细胞在系统铁稳态中的核心传感功能。

　　

铁代谢紊乱是导致贫血、血色素沉着症等重大疾病的核心病理机制。尽管已知肝脏是铁调节的中枢器官，但作为肝脏"守门人"的窦内皮细胞(LSECs)如何感知铁信号并协调全身铁稳态，始终是领域内悬而未决的关键科学问题。传统研究多聚焦于肝实质细胞的调控作用，而忽视了内皮细胞可能承担的"传感器"功能。这一认知空白严重制约了铁代谢紊乱疾病的精准诊疗发展。

中国研究人员在《Blood》发表的研究首次揭示了内皮细胞mTORC2-Foxo1轴作为铁响应核心通路的分子机制。研究团队采用内皮特异性基因敲除小鼠模型，结合活细胞成像、染色质免疫共沉淀(ChIP)和内皮靶向脂质纳米颗粒递送系统，系统解析了铁-LSECs-肝细胞的级联调控网络。

铁响应性Foxo1核转位机制
通过动态追踪实验发现，铁负荷可在30分钟内诱导Foxo1发生剧烈核转位。这种转位具有剂量依赖性，且特异性依赖于mTORC2激酶复合物的调控。

Rictor降解的溶酶体途径
蛋白质组学分析揭示，铁离子通过促进mTORC2核心组分Rictor的溶酶体降解，解除其对Foxo1的磷酸化抑制。免疫电镜证实Rictor-溶酶体共定位率在铁处理组提升3.2倍。

BMP启动子的直接调控
染色质构象捕获(3C)实验显示Foxo1直接结合Bmp2/6启动子区保守的FKHR元件。内皮Foxo1敲除使Bmp6表达降低78%，而Rictor敲除则使其升高2.3倍。

动物模型验证
在Hfe^-/-血色素沉着症模型中，内皮靶向递送组成型活性Foxo1可使血清铁下降62%，肝铁沉积减少55%，效果显著优于传统放血疗法。

该研究确立了内皮细胞作为系统铁代谢"第一响应者"的生理地位，创新性提出"铁-mTORC2-Foxo1-BMP"信号轴的理论框架。临床转化方面，研究开发的内皮特异性纳米递送策略为遗传性铁过载疾病提供了精准治疗新范式。从更广泛的生物学意义来看，该发现为理解内皮细胞营养感知功能开辟了新视角，对代谢性血管病变的研究具有重要启示。