多人群静脉血栓栓塞症全基因组关联研究揭示新位点并通过斑马鱼实验验证

本研究针对静脉血栓栓塞症(VTE)遗传机制未完全阐明的科学问题，通过整合全球9个生物样本库(GBMI)的27,987例病例和1,035,290例对照数据，开展跨人群全基因组关联分析(GWAS)，鉴定出38个显著关联位点（含4个新位点），结合七维基因优先排序体系发现RASIP1等新候选基因，并利用CRISPR/Cas9斑马鱼血栓模型完成TC2N等基因的功能验证，为VTE精准防治提供新靶点。

　　

静脉血栓栓塞症(VTE)像潜伏在血管中的"隐形杀手"，每年导致全球数百万人死亡。尽管已知凝血因子F5、F11等基因突变会显著增加风险，但仍有超过50%的病例无法用现有遗传标记解释。这种"遗传力缺失"现象促使全球科学家不断追问：是否还存在未被发现的致病基因？这些基因如何影响血栓形成？

为破解这一难题，来自全球生物银行荟萃分析计划(GBMI)的研究团队开展了一项里程碑式研究。他们整合了9个国家27,987例VTE患者和超百万对照的遗传数据，通过多人群全基因组关联分析(GWAS)发现了38个显著关联位点，其中4个是首次报道。更令人振奋的是，通过斑马鱼血栓模型的活体验证，首次证实RASIP1这个与血管发育相关的基因竟在血栓形成中扮演关键角色。这项发表在《Blood Advances》的研究，不仅绘制出迄今最完整的VTE遗传图谱，更为抗凝药物研发开辟了新方向。

研究团队采用三大关键技术：1) 跨人群GWAS分析整合GBMI联盟的多元族裔数据；2) 七维基因优先排序系统（包括表达数量性状位点eQTL、蛋白质相互作用等）；3) CRISPR/Cas9基因编辑结合斑马鱼激光内皮损伤血栓模型进行功能验证。

【主要发现】

1. 遗传图谱拓展
   GWAS识别出38个显著位点(P<5×10^-8)，其中4个新位点位于RASIP1、TC2N等基因附近。值得注意的是，19q13.42区域的TC2N与凝血酶调节相关，而7q36.3的RASIP1此前仅知参与血管形态发生。

2. 基因优先排序
   通过整合转录组、蛋白互作等证据，将STAB2（稳定因子2）和TSPAN15（四跨膜蛋白）列为高优先级候选。特别发现VWF（血管性血友病因子）基因的新型调控变异，解释了不同人群间的发病率差异。

3. 斑马鱼验证
   在敲除rasip1的斑马鱼中，激光诱导的血栓形成速度加快2.3倍(P=0.002)，与人类GWAS风险等位基因效应方向一致。tc2n敲除则导致纤维蛋白沉积异常，暗示其可能通过凝血酶-抗凝血酶平衡调控发挥作用。

【研究启示】
这项研究首次构建了从遗传发现到功能验证的完整研究范式：通过多人群GWAS克服单一族群偏倚，利用生物信息学预测缩小候选范围，最终在模式生物中实现机制阐释。特别值得注意的是，发现的RASIP1风险等位基因在东亚人群中的频率(12%)显著高于欧洲(4%)，可能部分解释亚洲VTE流行病学特征。STAB2作为清道夫受体调控凝血因子清除的假说，也为开发新型抗凝剂提供了理论依据。

研究也存在一定局限，如斑马鱼模型不能完全模拟人类静脉血流动力学，部分基因敲除后出现的发育异常可能干扰血栓表型判断。未来需要类器官或非人灵长类模型进一步验证。但无论如何，这项研究为理解VTE的遗传异质性树立了新标杆，其建立的"计算预测-实验验证"研究框架，对其它复杂疾病研究也具有重要借鉴意义。