纳米脂质体槲皮素通过调控TLR4信号通路和微胶质细胞活性改善亨廷顿病大鼠模型的神经炎症及GABAA2受体功能

本研究针对亨廷顿病(HD)神经炎症和GABA能神经元损伤的病理核心，通过纳米脂质体递送槲皮素(Que-lip)，发现其能显著改善QA诱导的HD大鼠模型运动功能，促进微胶质细胞从促炎表型(CD86+)向抗炎表型(CD206+)转化，下调TLR4表达并上调GABAA2受体，为HD的神经免疫调节治疗提供新策略。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种致命的神经退行性疾病，其核心病理特征是纹状体GABA能神经元的选择性丢失和持续的神经炎症。尽管基因突变是明确的病因，但越来越多的证据表明，过度激活的微胶质细胞通过释放促炎因子加剧神经元损伤，而调控这些"大脑卫士"的极化状态可能成为治疗突破口。然而，传统抗炎药物难以突破血脑屏障，且缺乏靶向性。在这一背景下，伊朗沙赫尔医科大学的研究团队将目光投向了天然黄酮类化合物槲皮素——这种存在于银杏等植物中的成分虽具有显著的抗氧化和抗炎特性，却因水溶性差、生物利用度低而临床应用受限。

研究人员创新性地采用薄膜水化法制备了平均粒径211 nm的纳米脂质体槲皮素，通过8周30 mg/kg的腹腔给药方案，在喹啉酸(QA)诱导的HD大鼠模型中系统评估了其神经保护效应。研究运用动态光散射(DLS)和场发射扫描电镜(FESEM)表征纳米颗粒，通过开场实验(OFT)和握力测试评价行为学改善，结合实时荧光定量PCR、免疫荧光染色和蛋白质印迹(Western blot)等多组学方法，揭示了药物对神经免疫微环境的调控机制。

3.1 纳米脂质体表征
DLS显示纳米颗粒水合粒径为211 nm，PDI为25.2 nm，冷冻电镜证实其形态规则。这种纳米载体有效克服了槲皮素的溶解性问题，为后续生物学效应奠定基础。

3.2 行为学改善
QA模型组在OFT中总移动距离减少3883±626.5 cm/10 min，中心停留时间异常增加427.8±12.28秒，而治疗组上述指标显著改善。虽然握力测试未达统计学差异，但呈现61.67 g的提升趋势，提示运动协调性可能获益。

3.5-3.6 微胶质细胞表型转换
免疫荧光显示治疗组CD86⁺细胞减少而CD206⁺细胞增加，尽管qPCR数据未达显著，但蛋白水平证实了微胶质细胞从促炎M1型向抗炎M2型的表型转换，这种动态平衡的改善可能通过创造神经保护性微环境发挥作用。

3.8 氧化应激调控
纳米槲皮素使总氧化状态(TOS)从16.24±1.00降至6.36±0.39，同时提升总抗氧化能力(TAC)，其清除自由基的特性可能间接保护神经元免受氧化损伤。

3.9 TLR4通路抑制
Western blot显示治疗组TLR4蛋白表达较模型组降低27%，这一模式识别受体的下调可能通过阻断NF-κB等下游炎症信号级联反应，解释观察到的抗炎效果。

3.7 GABA_A2受体调节
免疫荧光显示治疗组GABA_A2阳性细胞显著增加，提示槲皮素可能通过维持抑制性神经传递的稳态，缓解HD特征性的运动障碍。

讨论部分指出，该研究首次在HD模型中系统证实纳米脂质体槲皮素可通过"TLR4-微胶质细胞极化-GABA_A2"轴发挥多靶点调控作用。与Sandhir等使用3-NP模型的研究相比，本研究采用更接近人类HD病理的QA模型，且纳米制剂使槲皮素在中枢神经系统的分布优化。值得注意的是，虽然Chen等在缺氧缺血模型中观察到类似的TLR4抑制效应，但本研究明确了该通路在HD特异性神经炎症中的关键地位。

局限性包括未设置空白脂质体对照组，以及QA模型的急性损伤特性可能无法完全模拟HD慢性病程中的离子通道重塑。未来研究可结合YAC128转基因动物，深入探索槲皮素对更多GABA_A受体亚型的调控。该成果发表于《Brain Research Bulletin》，为开发基于天然产物的神经免疫调节疗法提供了重要理论依据，也为其他tau蛋白病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗策略开辟了新思路。