TRIM29通过泛素化降解NEFL激活PI3K/AKT通路驱动胶质母细胞瘤恶性进展的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）恶性进展机制不明的关键问题，揭示了TRIM29通过K48连接的多聚泛素化作用降解神经丝轻链蛋白（NEFL），进而持续激活PI3K/AKT信号通路的分子机制。团队通过临床样本分析、体内外功能实验及分子互作验证，首次提出TRIM29-NEFL-PI3K/AKT调控轴，为GBM靶向治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，五年生存率不足5%，其治疗困境主要源于对驱动恶性进展的关键分子机制认识不足。尽管PI3K/AKT通路异常激活已被确认为GBM的重要特征，但上游调控机制仍存在大量未知。近年研究发现TRIM家族蛋白在肿瘤中发挥"双刃剑"作用，其中TRIM29在多种癌症中呈现促癌或抑癌的不同功能，但在GBM中的生物学作用尚未阐明。这种知识空白使得靶向干预策略的开发严重滞后。

无锡市人民医院联合南京医科大学无锡医学中心的研究团队在《Cancer Genetics》发表的重要成果，首次系统揭示了TRIM29通过泛素-蛋白酶体途径调控NEFL蛋白稳定性，进而激活PI3K/AKT通路促进GBM恶性进展的完整机制链。研究采用TCGA数据库分析、160例临床组织微阵列验证、体外细胞模型和小鼠异种移植实验等多层次研究策略，结合免疫共沉淀（Co-IP）和泛素化修饰检测等分子互作研究技术。

TRIM29与胶质瘤恶性程度及不良预后呈正相关
通过分析TCGA数据集发现，TRIM29在GBM中的表达显著高于其他亚型（p < 0.001），且与肿瘤分级进展呈正相关（p < 0.001）。IDH野生型与突变型间存在显著差异（p < 0.001），提示TRIM29可能参与GBM的分子分型调控。组织微阵列验证显示TRIM29高表达患者总生存期显著缩短（p = 0.0036）。

TRIM29促进GBM恶性生物学行为
体外实验证实，TRIM29过表达使U87和U251细胞增殖率提升2.1-2.8倍（p < 0.01），迁移和侵袭能力分别增强3.2倍和4.5倍。小鼠模型中，TRIM29过表达组肿瘤体积较对照组增大4.3倍（p < 0.001），且出现明显脑组织浸润。

TRIM29通过泛素化降解NEFL激活PI3K/AKT通路
机制研究发现TRIM29直接结合神经丝轻链蛋白（NEFL），诱导其K48连接的多聚泛素化修饰，导致蛋白酶体依赖性降解。NEFL的下调解除对PI3K的抑制作用，使AKT磷酸化水平升高2.7倍（p < 0.001）。挽救实验证实NEFL过表达可逆转TRIM29促瘤效应。

这项研究不仅阐明了TRIM29在GBM中作为E3泛素连接酶的新功能，更重要的是发现了NEFL作为PI3K/AKT通路新型负调控因子的作用。研究者提出的"TRIM29-NEFL-PI3K/AKT"调控轴，为解释GBM中PI3K/AKT通路持续激活提供了新视角。从转化医学角度看，针对该通路的TRIM29抑制剂或NEFL稳定剂可能成为突破GBM治疗瓶颈的新策略。研究获得无锡太湖人才计划、江苏省卫健委重点项目等支持，其发现为后续开展靶向干预研究奠定了重要理论基础。