VIRMA通过m6A-IGF2BP2调控NDRG1增强铁螯合剂敏感性抑制口腔鳞癌进展的机制研究

本研究针对口腔鳞癌（OSCC）高转移率与治疗耐药性难题，揭示了m6A甲基转移酶VIRMA通过调控IGF2BP2-NDRG1轴促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现VIRMA敲除可降低m6A修饰水平，削弱IGF2BP2与NDRG1 mRNA结合，导致mRNA稳定性下降，同时增强铁螯合剂DFO/Dp44mT的抑癌效果。该研究为OSCC靶向治疗提供了新策略，成果发表于《Cellular Signalling》。

　　

口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部最常见的恶性肿瘤，其五年生存率长期停滞在50%左右，主要归因于高转移倾向和治疗耐药性。在表观遗传学领域，N6-甲基腺苷（m6A）作为真核生物信使RNA最丰富的修饰形式，通过调控RNA代谢参与肿瘤发生发展。然而，作为m6A甲基化复合物核心组分的VIRMA（VIR-like m6A methyltransferase associated），其在OSCC中的具体作用机制尚未阐明。与此同时，铁代谢异常已被证实与肿瘤转移密切相关，但铁螯合剂治疗OSCC的分子基础仍有待探索。

河北医科大学口腔医院的研究团队通过临床样本分析和TCGA数据库挖掘，首次发现VIRMA在OSCC组织中显著高表达且与不良预后相关。研究人员采用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建VIRMA敲除细胞模型，结合RNA免疫共沉淀（RIP）、m6A-seq和蛋白质印迹等技术，系统解析了VIRMA-IGF2BP2-NDRG1调控轴的作用机制。动物实验采用裸鼠移植瘤模型验证治疗效应，临床样本来源于医院口腔外科手术切除标本（经伦理委员会批准）。

VIRMA在OSCC中高表达且与不良预后相关
通过分析TCGA和GEO数据库（GSE74530/GSE78060），发现VIRMA是四种m6A甲基转移酶（METTL3/METTL14/WTAP/VIRMA）中唯一在OSCC组织显著上调的组分。免疫组化检测80例临床样本显示，VIRMA高表达组患者总生存期缩短42%。

VIRMA通过m6A-IGF2BP2调控NDRG1稳定性
MeRIP-qPCR证实VIRMA敲除使NDRG1 mRNA的m6A修饰水平降低63%。RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）实验显示，IGF2BP2（胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2）与NDRG1 mRNA的结合能力随VIRMA敲除减弱，导致NDRG1 mRNA半衰期从8.2小时缩短至3.5小时。

铁螯合剂与VIRMA敲除的协同抑癌效应
三价铁螯合剂去铁胺（DFO）和二价铁螯合剂Dp44mT均能上调NDRG1表达，抑制OSCC增殖（IC₅₀分别降低48%和52%）。但VIRMA敲除导致的NDRG1不稳定无法被铁螯剂逆转，反而使细胞对铁螯剂的敏感性提高3.2倍，移植瘤体积缩小76%。

机制解析与临床意义
研究揭示VIRMA通过m6A修饰"编码"NDRG1 mRNA的稳定性信息，IGF2BP2作为"阅读器"识别该修饰并维持NDRG1表达。NDRG1作为铁代谢关键调控因子，其表达下调会增强铁螯合剂的细胞毒性。这种"表观遗传-铁代谢"交叉调控机制为OSCC联合治疗提供了新思路：针对VIRMA高表达患者，铁螯合剂可能成为有效的辅助治疗选择。

讨论部分指出，该研究首次将m6A修饰调控与铁代谢干预联系起来，突破了传统表观遗传治疗的局限性。临床转化方面，检测VIRMA表达水平可作为预测铁螯合剂疗效的生物标志物。未来研究将探索小分子抑制剂靶向VIRMA甲基转移酶活性的可行性，以及与其他表观遗传药物的联用方案。