EZH2通过HUWE1介导的c-Myc蛋白稳定性调控在心力衰竭中的作用及机制

本研究针对心力衰竭（HF）的分子机制展开探索，揭示了EZH2通过H3K27me3修饰抑制E3泛素连接酶HUWE1的转录表达，从而减少c-Myc的泛素化降解并增强其蛋白稳定性，最终促进心肌肥厚（CH）和HF进程。研究人员通过功能增益与缺失实验、组织病理学分析及分子互作验证，首次阐明EZH2-HUWE1-c-Myc轴在HF中的调控作用，为靶向干预HF提供了新理论依据。

　　

心力衰竭（HF）是全球范围内致死率最高的心血管疾病之一，其病理特征包括心肌肥厚、纤维化和炎症反应。尽管现有治疗手段能缓解症状，但无法逆转疾病进程。近年来，表观遗传调控因子如组蛋白甲基转移酶EZH2（enhancer of zeste homolog 2）在HF中的作用逐渐受到关注。EZH2通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me³）沉默靶基因，但其在HF中调控下游通路的机制尚不明确。与此同时，E3泛素连接酶HUWE1（HECT, UBA and WWE domain containing 1）及其底物c-Myc（一种多功能转录因子）被报道与心肌肥厚相关，但三者间的调控网络仍是未解之谜。

为解决这一科学问题，福建省立医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表研究，系统揭示了EZH2-HUWE1-c-Myc轴在HF中的分子机制。研究采用血管紧张素II诱导的小鼠HF模型和体外心肌细胞实验，结合超声心动图、组织染色、RT-qPCR、免疫印迹、免疫荧光和染色质免疫共沉淀（ChIP）等技术，发现EZH2通过表观遗传修饰抑制HUWE1转录，从而减少c-Myc的泛素化降解，最终促进心肌肥厚和HF进展。

EZH2在HF心肌组织中高表达
HF小鼠模型显示左心室收缩功能显著下降（LVEF和LVFS降低），伴随心肌纤维化和炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）升高。组织学分析证实EZH2在HF心肌中表达上调，且与c-Myc蛋白水平呈正相关。

EZH2通过抑制HUWE1稳定c-Myc蛋白
功能实验表明，EZH2敲除可降低c-Myc表达并改善心肌肥厚，而c-Myc过表达能部分逆转这一效应。机制上，EZH2通过增强HUWE1启动子区的H3K27me³修饰抑制其转录，减少HUWE1介导的c-Myc泛素化降解，从而延长c-Myc半衰期。

HUWE1过表达抵消EZH2缺失的保护作用
当HUWE1被强制表达时，c-Myc蛋白稳定性降低，EZH2敲除对心肌肥厚的改善作用被部分抵消，证实HUWE1是EZH2-c-Myc通路的关键中介分子。

这项研究首次阐明EZH2通过表观遗传沉默HUWE1以维持c-Myc蛋白稳定性的分子级联反应，为HF治疗提供了新靶点。临床意义在于：

1. 揭示EZH2抑制剂可能通过解除对HUWE1的抑制发挥抗HF作用；
2. 证实c-Myc稳定性调控是HF干预的潜在突破口；
3. 为开发针对EZH2-H3K27me³-HUWE1-c-Myc轴的小分子药物奠定理论基础。

作者Licheng Yan等强调，未来研究需进一步验证人类HF组织中该通路的活性，并探索靶向EZH2或HUWE1的临床转化策略。该成果不仅深化了对HF表观遗传机制的理解，也为精准医学时代的HF治疗开辟了新方向。