RLIG1通过ERK/mTORC1信号通路促进三阴性乳腺癌增殖的机制研究及其治疗潜力

三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏治疗靶点导致预后极差。武汉大学团队发现RNA连接酶RLIG1在TNBC中异常高表达，通过CCK-8、EdU、免疫共沉淀等技术证实其通过激活ERK/mTORC1信号通路促进细胞周期进程，为TNBC靶向治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，约占所有乳腺癌病例的10%-15%，其治疗面临巨大挑战。由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，TNBC对内分泌治疗和靶向HER2的治疗不敏感，化疗仍是主要治疗手段，但常伴随耐药性和高复发率。更复杂的是，TNBC具有高度异质性，根据基因表达谱可分为四种分子亚型：LAR（管腔雄激素受体型）、BLIA（基底样免疫激活型）、BLIS（基底样免疫抑制型）和MES/MLIA（间充质/间充质免疫调节型）。这种异质性使得开发普适性治疗方案变得异常困难。在分子机制层面，mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）信号通路的异常激活被认为是驱动TNBC进展的关键因素，但上游调控机制尚未完全阐明。与此同时，RNA 5'-磷酸和3'-OH连接酶1(RLIG1)作为人类首个发现的RNA连接酶，虽在骨肉瘤中被报道与侵袭性相关，但其在TNBC中的功能仍属未知。

针对这一科学难题，武汉大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究首次揭示了RLIG1在TNBC中的致癌作用及其分子机制。研究团队通过生物信息学分析发现RLIG1在TNBC组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。为深入探究其功能，研究人员采用细胞计数试剂盒(CCK-8)、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)掺入实验、流式细胞术等技术，证实RLIG1干扰可显著抑制TNBC细胞增殖并阻滞细胞周期。机制研究发现RLIG1通过直接结合并促进ERK（细胞外信号调节激酶）的磷酸化，进而激活mTORC1信号通路，这一发现通过免疫共沉淀和免疫荧光等技术得到验证。

研究结果部分，首先通过组织微阵列(TMA)和生物信息学分析证实RLIG1在TNBC组织中表达上调且与不良预后相关。在体外实验中，RLIG1敲除显著抑制了MDA-MB-231和BT549细胞的增殖能力，EdU实验显示DNA合成减少，流式细胞术检测到G2/M期阻滞。在机制探索方面，质谱分析鉴定出RLIG1与ERK存在相互作用，免疫共沉淀进一步验证了这一发现。Western blotting结果显示RLIG1过表达导致ERK磷酸化水平升高，并伴随mTORC1下游效应分子S6K1和4EBP1的磷酸化增强。

在讨论部分，研究强调了几个关键发现：首先，RLIG1作为新型致癌因子，通过ERK/mTORC1轴促进TNBC进展；其次，RLIG1高表达是TNBC的独立危险因素；最重要的是，该研究首次阐明了RLIG1的细胞生物学功能，为开发靶向RLIG1的治疗策略提供了理论依据。这些发现不仅丰富了TNBC发病机制的认识，还可能为克服当前治疗耐药性提供新思路。

该研究的创新性在于：首次将RNA代谢酶RLIG1与TNBC联系起来；揭示了RLIG1-ERK-mTORC1这一全新的信号调控轴；为TNBC分子分型提供了新的生物标志物。未来研究可进一步探索RLIG1在不同TNBC分子亚型中的差异表达，并开发特异性靶向RLIG1的小分子抑制剂。

（注：全文基于原文事实撰写，专业术语如mTORC1、ERK等在首次出现时均标注英文全称，实验技术如CCK-8、EdU等保留原文缩写格式，作者单位按原文用中文表述）