协同铁死亡-光化学疗法破坏氧化还原稳态增强癌症化学免疫治疗的研究

免疫检查点阻断(ICB)在肿瘤治疗中前景广阔，但低免疫原性和适应性耐药细胞严重限制其疗效。福建医科大学团队开发了金属配位共组装纳米复合材料(SIF NPs)，通过诱导铁死亡(ferroptosis)协同光动力疗法(PDT)/光热疗法(PTT)，增强免疫原性细胞死亡(ICD)并突破抗氧化屏障。该纳米颗粒可消耗谷胱甘肽(GSH)、下调SLC7A11/GPX4表达、增加脂质过氧化物(LPO)，显著提升抗PD-L1抗体对双侧肿瘤的抑制效果并形成长期免疫记忆，为肿瘤联合治疗提供新策略。

　　

肿瘤免疫治疗领域面临着一个关键瓶颈：尽管免疫检查点阻断疗法(Immune Checkpoint Blockade, ICB)能通过解除T细胞抑制来攻击肿瘤，但"冷肿瘤"的低免疫原性和肿瘤细胞的适应性耐药严重制约了临床效果。这就像一场免疫系统与肿瘤的军备竞赛——肿瘤细胞通过构建复杂的抗氧化防御系统（如高表达的谷胱甘肽GSH）和免疫逃逸机制，让现有的武器难以奏效。更棘手的是，传统的光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)产生的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)会被肿瘤细胞内过量的GSH迅速清除，如同"导弹"被敌方"防空系统"拦截。

福建医科大学的研究团队独辟蹊径，从铁死亡(ferroptosis)这一新型细胞死亡方式中找到了突破口。他们创新性地将FDA批准的靶向药物索拉非尼(Sorafenib, SF)、三价铁离子(Fe³⁺)和光敏剂吲哚菁绿(ICG)通过配位作用和π-π堆积自组装，构建了无载体纳米复合材料(SIF NPs)。这种"三位一体"的设计犹如一套组合拳：SF抑制胱氨酸/谷氨酸转运体系统Xc-，切断GSH合成原料供应；Fe³⁺在肿瘤酸性环境中转化为Fe²⁺，通过芬顿反应(Fenton reaction)将过氧化氢(H₂O₂)转化为高毒性的羟基自由基(·OH)；ICG在808 nm激光照射下同时产生ROS和局部热效应。三者协同作用，彻底瓦解了肿瘤细胞的氧化还原防御体系。

关键技术方法包括：金属配位自组装纳米颗粒制备、GSH消耗与GPX4活性检测、脂质过氧化物(LPO)定量分析、体外/体内光热/光动力效应评估、免疫原性细胞死亡(ICD)标志物（HMGB1、CRT）检测，以及抗PD-L1抗体联合治疗的荷瘤小鼠模型实验。

材料与方法
研究采用溶剂置换法制备SIF NPs，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征粒径和形貌。体外实验验证纳米颗粒的细胞摄取、ROS生成、GSH消耗及铁死亡相关蛋白(SLC7A11、GPX4)表达。

结果与讨论

1. 纳米颗粒特性：SIF NPs粒径约120 nm，在肿瘤酸性环境中特异性释放药物。相比游离药物，纳米制剂显著提高肿瘤细胞摄取率。

2. 多重机制协同：

   • 铁死亡诱导：SF使细胞内GSH水平下降62%，Fe³⁺/Fe²⁺转化促进LPO积累达对照组的4.3倍
   • 光疗增强：808 nm照射下，ICG使局部温度升高42°C，ROS水平提升8倍
   • 免疫激活：显著增加HMGB1释放和CRT膜暴露，促进树突状细胞(Dendritic Cells, DC)成熟

3. 体内疗效：联合抗PD-L1治疗使原发性肿瘤体积缩小78%，远端肿瘤抑制率达65%，60%小鼠产生免疫记忆效应。

结论与意义
该研究开创性地将铁死亡诱导与光疗相结合，通过金属配位纳米平台实现三重协同：
1）化学调控：SF阻断Xc-系统瓦解抗氧化防御
2）物理增敏：Fe²⁺介导的芬顿反应与ICG光疗放大氧化应激
3）免疫重塑：ICD效应逆转肿瘤免疫微环境
这种"破盾-强攻-驻防"的策略为克服肿瘤耐药提供了新范式，相关成果发表于《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》。特别值得注意的是，所有组分均为临床已批准药物，具有显著的转化医学价值。正如通讯作者Jing-Wei Shao强调的，这种基于铁死亡的光化学免疫协同疗法，可能成为"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的通用平台技术。