甲基睾酮诱导长吻鮠肝纤维化及代谢紊乱的基因-代谢物关联机制研究

甲基睾酮（MT）作为水产养殖中性别逆转和促生长的合成雄激素，其长期毒性机制尚不明确。中国研究团队通过组织病理学、转录组学和代谢组学多组学整合分析，首次揭示MT通过上调COL6A6等纤维化基因和F2R/ESR1/PGR等疾病相关基因，引发肝血管周围纤维化及蛋白质异常沉积，同时激活脂质合成（PPAR通路）并抑制氨基酸代谢，导致类似人类非酒精性脂肪肝（NAFLD）的代谢紊乱。该研究为水产安全用药提供重要理论依据。

　　

水产养殖中广泛使用的甲基睾酮（MT）虽能促进鱼类性别逆转和生长，但其长期毒性效应犹如一把"双刃剑"。尤其令人担忧的是，目前对MT引发的代谢干扰和器官损伤机制缺乏系统认知，这种知识空白可能导致养殖鱼类健康风险和水产品安全隐忧。更引人深思的是，已有迹象表明MT可能诱发类似人类代谢疾病的病理变化，但科学界尚未建立从分子到表型的完整证据链。

中国水产科学研究院的研究团队以长吻鮠（Leiocassis longirostris）为模型，通过30天不同剂量（100/200/300 ng）MT暴露实验，结合组织病理学观察、转录组测序和代谢组检测，在《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology 》发表的研究首次揭示：MT会引发鱼类肝脏出现与人类高度相似的血管周围纤维化和蛋白质异常沉积。研究人员采用Illumina测序平台进行转录组分析，通过KEGG富集筛选关键通路，并运用LC-MS代谢组学技术鉴定差异代谢物，最后通过Spearman相关性分析建立基因-代谢物网络。

【肝组织病理学改变】
病理切片显示MT处理组出现剂量依赖性的肝细胞空泡化、炎性浸润和特征性的血管周围胶原纤维沉积，这种纤维化模式与人类代谢性疾病肝损伤高度相似。

【转录组调控特征】
差异基因分析发现COL6A6等胶原合成基因显著上调，同时检测到凝血因子受体F2R、雌激素受体ESR1和孕激素受体PGR等疾病相关基因的异常表达。通路富集显示PPAR信号通路、胆固醇代谢和氮代谢通路发生显著扰动。

【代谢网络重塑】
代谢组学鉴定出36种关键差异代谢物，包括油酸（oleic acid）、磷酸胆碱（phosphocholine）等。值得注意的是，脂肪酸β氧化相关代谢物减少而甘油三酯前体增加，氨基酸代谢通路普遍受到抑制，呈现典型的"脂质蓄积-氨基酸耗竭"模式。

【基因-代谢物关联】
相关性网络分析揭示COL6A6与多种纤维化相关代谢物呈正相关，而F2R/PGR等受体基因与脂质代谢物形成显著共变网络，提示MT可能通过受体介导的信号转导诱发代谢紊乱。

该研究不仅首次阐明MT通过COL6A6/F2R/ESR1/PGR等多靶点诱导肝纤维化的分子机制，更重要的是发现MT会重编程脂质代谢网络（激活PPAR通路）并抑制氨基酸代谢，导致类似人类非酒精性脂肪肝（NAFLD）的病理表型。这些发现为水产养殖中雄激素使用的风险评估提供了全新视角，建立的"基因-代谢物-表型"关联模型也为环境污染物代谢干扰研究提供了方法论参考。研究强调需重新审视MT在水产养殖中的使用规范，并为开发减毒替代品指明了分子靶点。