单细胞多组学解析胃峡部干细胞可塑性在胃癌发生中的关键作用及SOAP分析平台开发

本研究通过单细胞多组学测序(scRNA-seq/scATAC-seq)技术，揭示胃峡部干细胞在胃癌发生中的三种状态转变，证实SI+化生干细胞是肠化生的细胞起源，并开发SOAP分析平台解决单细胞数据分析的技术壁垒，为胃癌异质性研究提供新范式。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其肿瘤细胞组成和发育轨迹尚未完全阐明。尽管组学技术已极大推动胃癌研究，但单细胞水平的分子特征解析仍面临两大挑战：一是胃峡部干细胞在癌变过程中的动态变化机制不明，二是现有单细胞分析工具对计算生物学能力要求过高。这些瓶颈严重制约了胃癌异质性研究和临床转化应用。

北京大学人民医院的研究团队通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)和染色质可及性(scATAC-seq)测序技术，对配对胃癌与癌旁组织进行多组学分析，相关成果发表于《Computers in Biology and Medicine》。研究创新性地开发了SOAP(Single-cell Omics Analysis Platform)桌面分析平台，采用10X multiome技术对3例胃腺癌患者的29,503个细胞进行测序，通过SciCNV拷贝数变异分析、Cicero基因调控网络构建和SComatic体细胞突变检测等方法，系统解析了胃癌微环境特征。

研究结果部分：
3.1 胃癌微环境单细胞多组学特征
通过EPCAM等标志物鉴定8种主要细胞类型，转录因子足迹分析发现BACH1在上皮细胞、IRF4在浆细胞中特异性富集，揭示细胞类型特异的染色质调控模式。

3.2 胃峡部干细胞的三种状态
基于STMN1/MKI67标志物鉴定出正常、SI⁺化生和癌性胃峡部干细胞，其中SI⁺亚群(含Sucrase-Isomaltase基因)与肠化生相关，CNV分析证实癌性干细胞存在染色体不稳定特征。

3.3 化生细胞起源于SI⁺干细胞
通过2114个顺式调控网络(CCANs)分析，发现CDX2和HNF4A转录因子在化生细胞中活性增强，证实SI⁺干细胞通过激活肠道分化程序驱动肠化生。

3.4 胃癌细胞的异质性
将恶性细胞分为癌症干细胞、1型(高表达PROM1/FGFR2)和2型(高表达CAPN8/SDCBP2)亚群，发现其分别保留颈细胞和陷窝细胞的转录特征，提示癌变后仍维持分化潜能。

3.5 正常-化生-癌变的谱系关系
体细胞突变分析显示，癌细胞中89%的化生相关突变被保留，而正常细胞突变仅53%共享，从遗传学角度证实"正常→化生→癌变"的演进路径。

3.6 SOAP分析平台应用
该Qt框架开发的桌面工具整合了从质控到RNA velocity的全流程分析，支持.sif二进制格式存储，较Seurat/Scanpy等工具更适配非编程人员需求。

这项研究的重要意义在于：首次从多组学角度阐明胃峡部干细胞可塑性在癌变中的核心作用，证实肠化生是胃癌发生的必经阶段，为早期干预提供靶点。创新的SOAP平台突破技术壁垒，使单细胞分析更普惠化。研究提出的"三阶段"演进模型(正常→SI⁺化生→癌变)为胃癌防治提供了新视角，而癌性干细胞保留正常分化轨迹的发现，则对理解肿瘤异质性具有重要启示。尽管样本量限制可能影响结论普适性，但研究建立的实验体系和生物信息学方法，为后续大样本研究奠定了方法论基础。