基于MPNN与LSTM迁移学习的Eg5有丝分裂驱动蛋白抑制剂从头设计与生物活性预测

本研究针对乳腺癌治疗中Eg5驱动蛋白过表达的难题，采用生成式AI（LSTM模型）结合迁移学习技术，从ChEMBL数据库预训练到Eg5特异性化合物生成，通过分子对接、200 ns分子动力学（MD）模拟及MM-GBSA结合自由能计算（-82.68 kcal/mol vs -76.98 kcal/mol），筛选出5种新型Eg5抑制剂，其中化合物103展现出优于共晶配体的结合特性，为乳腺癌靶向治疗提供新候选。

　　

乳腺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤，每年新增病例超230万，死亡人数达68.5万，其中Eg5驱动蛋白的过表达与肿瘤细胞异常增殖密切相关。Eg5是一种维持有丝分裂纺锤体双极结构的关键马达蛋白，其抑制剂可通过阻断染色体分离诱导癌细胞凋亡。然而传统药物发现存在化学空间探索有限、实验成本高昂等问题，亟需人工智能技术突破这一瓶颈。

为解决这一挑战，研究人员开展了一项结合深度学习与计算生物学的研究。该团队采用长短期记忆网络（LSTM）架构，先在包含157万化合物的ChEMBL数据库上进行预训练，再针对Eg5活性化合物进行迁移学习，构建了能够生成新型抑制剂的AI模型。通过机器学习筛选、类药性评估、分子对接及200纳秒分子动力学（MD）模拟等多层次验证，最终发现化合物103作为共晶配体的生物电子等排体，其MM-GBSA（分子力学/广义玻恩表面积模型）计算结合自由能达-82.68 kcal/mol，显著优于已知配体（-76.98 kcal/mol）。ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测进一步证实其成药潜力。

关键技术方法包括：1）基于ChEMBL数据库的SMILES（简化分子线性输入规范）序列预处理与LSTM模型构建；2）迁移学习策略实现从通用化合物到Eg5特异性抑制剂的定向生成；3）采用RDKit进行分子标准化与过滤；4）结合AutoDock Vina的分子对接与AMBER软件的MD模拟；5）MM-GBSA能量计算与ADMET性质预测。

数据收集与预处理
从ChEMBL获取的157万化合物经去盐、标准化处理后，通过RDKit过滤分子量异常样本，保留400-600 Da范围分子，确保生成化合物的类药性。

结果与讨论
研究证实生成式AI可高效探索化学空间，LSTM生成的化合物不仅结构新颖，且通过200 ns MD模拟显示与Eg5结合位点（如α2/α3螺旋和L5环）形成稳定相互作用。MM-GBSA能量分解揭示关键残基ASP130和GLU116的静电贡献是结合优势的主要来源。

结论
该研究开创性地将LSTM迁移学习应用于Eg5抑制剂设计，证实AI可加速抗癌药物发现流程。尽管化合物103等候选分子需进一步体外/体内验证，但该方法学为突破传统药物筛选瓶颈提供了新范式。作者指出未来将尝试Transformer（基于自注意力机制的神经网络）等新架构以提升生成效率。

研究意义在于：1）验证生成式AI在靶向抗癌药物开发中的实用性；2）建立从虚拟筛选到动力学验证的全流程计算框架；3）为其他难治性癌症的靶点发现提供技术参考。值得注意的是，所有作者声明无利益冲突，且研究未获外部资助，增强了结论的客观性。