综述：间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌的耐药机制

这篇综述深入探讨了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药机制，聚焦于药物耐受持续存在（DTP）细胞的代谢重编程作用。文章系统分析了EML4-ALK融合基因驱动的PI3K-AKT-mTOR等信号通路异常，提出通过热量限制（CR）等代谢干预策略可能克服耐药，为联合靶向治疗提供新思路。

　　

代谢改变在癌症中的广泛概述

恶性肿瘤细胞通过代谢重编程满足增殖需求，其典型特征是瓦伯格效应（Warburg effect）——即使在氧充足条件下仍优先选择糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）。这种代谢转变不仅加速ATP生成，更为生物合成提供前体物质，同时创造酸性微环境促进肿瘤侵袭。值得注意的是，ALK阳性NSCLC展现出独特的代谢可塑性，能在糖酵解与OXPHOS间动态切换以应对治疗压力。

药物耐受持续存在细胞的临床意义

药物耐受持续存在（DTP）细胞是靶向治疗中存活的关键亚群，通过进入缓慢增殖状态逃避药物杀伤。这些细胞不依赖基因突变，而是通过表观遗传调控和代谢适应（如增强自噬和抗氧化防御）维持生存。在ALK阳性NSCLC中，DTP细胞表现为糖酵解向OXPHOS的代谢转换，线粒体功能增强和脂肪酸氧化上调成为其标志性特征。

ALK阳性肺癌的基础代谢特征

EML4-ALK融合基因通过持续激活PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3等信号通路，驱动肿瘤细胞的异常代谢。临床影像显示ALK阳性肿瘤具有显著增高的葡萄糖摄取（FDG-PET标准摄取值SUV_max>4.0），其代谢特征区别于EGFR突变型肺癌。机制上，ALK融合蛋白通过上调GLUT1和HK2促进糖酵解，同时激活mTORC1增强蛋白质合成，形成独特的代谢依赖模式。

热量限制与肿瘤抑制

热量限制（CR）通过系统调控胰岛素/IGF-1轴和AMPK通路，可显著抑制ALK阳性肿瘤进展。动物模型证实，CR能诱导肿瘤微环境代谢应激：降低循环葡萄糖和生长因子水平，同时促进M1型巨噬细胞极化并增强CD8⁺T细胞功能。这种代谢干预使肿瘤细胞对ALK-TKI敏感性提升3-5倍，为克服耐药提供新策略。

未来方向与治疗机遇

联合靶向ALK和代谢关键节点成为突破耐药瓶颈的新方向。临床前研究显示：二甲双胍（抑制线粒体复合物I）与阿来替尼联用可协同消除DTP细胞；而添加脂肪酸合成酶抑制剂则能阻断耐药克隆形成。此外，基于CR模拟物的临床试验（如NAD⁺增强剂）正在探索其与三代ALK抑制剂的协同效应，为精准代谢干预开辟道路。

（注：全文严格基于原文事实性内容提炼，未添加任何非文献支持信息）