综述：自噬与氧化应激在实体肿瘤中的作用机制及治疗机遇

这篇综述深入探讨了自噬（autophagy）与氧化应激（ROS）在实体肿瘤中的双重作用，揭示了二者通过调控肿瘤微环境（TME）、代谢重编程和免疫逃逸影响癌症进展的机制，并综述了靶向干预策略（如PI3K/AKT/mTOR通路、NRF2/KEAP1轴）的临床潜力。

　　

自噬与氧化应激的复杂互作网络

自噬作为细胞自我降解过程，通过清除受损线粒体（mitophagy）和蛋白质聚集体维持稳态，但其在癌症中呈现双重性：早期通过清除ROS抑制肿瘤发生，晚期则通过提供能量支持肿瘤存活。氧化应激由活性氧（ROS）与抗氧化系统失衡引发，可激活致癌通路（如NF-κB），亦能诱导铁死亡（ferroptosis）。二者通过p62/SQSTM1-KEAP1-NRF2轴形成反馈循环，调控肿瘤适应性与治疗抵抗。

关键分子机制

自噬调控：mTORC1抑制或AMPK激活触发自噬起始，ULK1复合物参与自噬体形成。p62积累通过竞争性结合KEAP1激活NRF2，促进抗氧化基因表达。
氧化应激驱动：线粒体功能障碍导致ROS爆发，激活MAPK/JNK通路并诱导DNA损伤。缺氧条件下，HIF-1α稳定化进一步激活自噬相关基因（如BNIP3）。

实体肿瘤中的特异性调控

乳腺癌：HER2过表达通过抑制Beclin-1调控自噬，而雌激素受体（ER）阳性患者中PI3K抑制剂联合CDK4/6阻断展现协同效应。
肺癌：KRAS突变通过NOX1增加ROS，促进自噬依赖的化疗抵抗；GLS1抑制剂通过破坏谷氨酰胺代谢增强氧化损伤。
肝癌：FDX1缺陷导致铜代谢紊乱，诱发PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，与索拉非尼耐药相关。

治疗策略与挑战

靶向干预：

• 自噬抑制剂（如羟氯喹HCQ）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可增强T细胞浸润。
• 促氧化剂（如Elesclomol）通过诱导线粒体铜死亡（cuproptosis）选择性杀伤肿瘤细胞。
  临床困境：抗氧化剂使用需谨慎，低剂量可能保护肿瘤细胞，而高剂量或可触发铁死亡。

未来方向

开发时空特异性自噬调节剂、探索生物标志物（如LC3-II/p62比值）及优化联合治疗时序是突破耐药的关键。肿瘤微环境中CAFs通过分泌TGF-β1激活NOX4，提示靶向基质-肿瘤互作的新机遇。

（注：全文严格依据原文机制描述，未添加非文献支持内容）