综述：内皮素-1与糖尿病诱导的勃起功能障碍：从发病机制到治疗潜力

（编辑推荐）本综述系统阐述了高血糖环境下内皮素-1（ET-1）水平升高通过炎症、氧化应激和降低一氧化氮（NO）利用率等机制导致糖尿病性勃起功能障碍（DMED）的病理过程，提出靶向ET-1合成或受体阻断（ETA/ETB）的治疗新策略，为改善DMED及糖尿病血管并发症提供理论依据。

　　

Abstract
糖尿病诱导的勃起功能障碍（DMED）是糖尿病常见并发症。临床与实验研究表明，血管内皮结构与功能损伤在DMED发病中起核心作用。内皮素-1（ET-1）作为一种强效长效血管收缩剂，在高血糖环境下表达上调，被视为糖尿病内皮功能障碍的生物标志物。高血糖通过特定信号通路或DNA低甲基化等表观遗传改变显著提升ET-1水平，其持续升高可引发炎症、氧化应激及NO生成减少，最终导致阴茎勃起功能障碍。靶向ET-1合成或受体阻断的干预手段展现出治疗潜力。

Introduction
DMED在糖尿病患者中发病率达52.5%，是非糖尿病人群的2-3倍，且症状更严重。现有一线药物磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5Is）对DMED患者存在显著耐药性，提示其病理机制具有特殊性。ET-1由21个氨基酸组成，通过内皮素转换酶（ECE）从大内皮素-1（Big ET-1）转化而来，通过ETA和ETB受体激活PLC-Ca²⁺信号及MAPK、Rho激酶等通路发挥作用。高血糖环境下，ET-1上调窖蛋白-1（caveolin-1）、ROS生成，抑制eNOS活性，减少NO产生，与内皮功能障碍密切相关。

Hyperglycemia-induced elevated ET-1 levels
临床数据显示糖尿病患者血液和尿液中ET-1水平显著升高。高血糖通过激活PKC-δ/ERK1/2通路促进ET-1转录，或通过DNA低甲基化增强其启动子活性。动物实验中，糖尿病大鼠阴茎组织ET-1表达增加2.5倍，伴随血管收缩增强和海绵体平滑肌功能异常。

Elevated ET-1 levels induced DMED
ET-1通过以下机制导致DMED：

1. 血管收缩：ETA受体激活引起阴茎海绵体持续收缩；
2. NO抑制：ET-1降低eNOS Ser¹¹⁷⁷磷酸化，减少NO生物利用度；
3. 氧化应激：ET-1-NADPH氧化酶轴促进ROS堆积；
4. 纤维化：ET-1通过TGF-β/Smad3通路诱导胶原沉积。

Therapeutic potential

1. 抑制ET-1生成：ECE-1抑制剂（如SM-19712）可阻断Big ET-1转化；
2. 受体拮抗：选择性ETA拮抗剂（安立生坦）或双受体拮抗剂（马西替坦）改善海绵体血流；
3. 联合治疗：ET-1拮抗剂与PDE5Is联用可逆转DMED大鼠勃起功能。

Conclusion
ET-1失调是DMED的关键驱动因素，靶向ET-1通路为临床治疗提供新方向。未来需探索ET-1调控的精确分子机制及个体化治疗方案。