多功能单组分光敏剂FCT NPs通过凋亡/铁死亡双途径激活抗肿瘤免疫治疗

针对肿瘤微环境缺氧限制PDT疗效、热休克蛋白削弱PTT效果及传统多组分光敏剂不稳定的问题，研究人员设计出A-π-D-π-A结构的单组分光敏剂FCT NPs，兼具80.79%超高光热转换效率(PCE)、10.2倍于ICG的ROS生成能力及缺氧条件下Type I PDT活性，通过诱导凋亡/铁死亡触发免疫原性细胞死亡(ICD)，显著抑制肿瘤肺转移，为转移性肿瘤治疗提供新策略。

　　

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的重大疾病，2020年全球新增病例达1929万例。尽管化疗和放疗是常规一线治疗手段，但耐药性和副作用严重制约疗效，常导致肿瘤复发转移。光疗（包括光热治疗PTT和光动力治疗PDT）因其创伤小、时空可控、几乎无耐药性等优势备受关注，但PDT受肿瘤缺氧微环境限制，PTT则易受热休克蛋白影响。此外，现有光敏剂多为多组分材料，存在稳定性差、操作复杂等问题。更棘手的是，肿瘤转移仍是全球性难题，亟需通过激活免疫应答寻找解决方案。

针对这些挑战，江西省人民医院等单位的研究人员创新性地设计出具有A-π-D-π-A结构的有机小分子光敏剂FCT，通过侧链sp3杂化碳原子和稠环骨架策略平衡荧光成像(FLI)、光热和光动力性能。该研究发表于《Dyes and Pigments》，证实FCT纳米颗粒(FCT NPs)在808 nm激光照射下可实现三模态协同治疗：80.79%的惊人光热转换效率(PCE)、10.2倍于吲哚菁绿(ICG)的活性氧(ROS)生成能力，以及缺氧环境下产生羟基自由基(^●OH)和超氧阴离子(O₂^•?)的Type I PDT途径。

关键技术包括：1）通过Knoevenagel反应合成FCT分子；2）采用DSPE-PEG₂₀₀₀纳米沉淀法制备FCT NPs；3）利用¹H NMR、¹³C NMR和HRMS表征结构；4）建立体外缺氧模型评估Type I PDT效果；5）通过流式细胞术检测细胞凋亡/铁死亡率。

【结果与讨论】

1. 分子设计验证：A-π-D-π-A结构使FCT具有2.75×10⁵ L mol^?1 cm^?1的高摩尔吸光系数，窄带隙增强光捕获能力，稠环骨架提升光稳定性。

2. 多模态治疗性能：FCT NPs的PCE达80.79%，在4T1细胞中ROS产量为ICG的10.2倍，缺氧条件下仍能通过Type I途径持续产生活性氧。

3. 细胞死亡机制：FCT NPs+NIR诱导肿瘤细胞发生凋亡（Annexin V+比例达68.3%）和铁死亡（脂质过氧化水平升高4.8倍），伴随钙网蛋白(CRT)和HMGB-1释放。

4. 免疫激活效应：处理组DC成熟率（CD80⁺CD86⁺）提升至62.1%，CD8⁺T细胞浸润增加3.2倍，显著抑制乳腺癌肺转移（转移结节减少87.6%）。

【结论】该研究首创性地将单组分光敏剂与凋亡/铁死亡双途径免疫激活相结合：1）侧链sp3杂化碳原子设计解决荧光聚集淬灭(ACQ)问题；2）π桥结构促进分子π-π堆叠，增强电荷分离；3）铁死亡诱导的ICD效应打破肿瘤免疫耐受。这种"一箭三雕"的治疗策略为转移性肿瘤提供了新型诊疗一体化方案，其Type I PDT特性尤其适用于实体瘤缺氧微环境，具有重要临床转化价值。

（注：所有数据均来自原文，未展示的图/表引用已按要求去除）