光控自放大诊疗一体化系统：基于亚甲基蓝激活与谷胱甘肽耗竭的协同化疗-PDT策略

【编辑推荐】针对传统光动力疗法(PDT)存在单药局限性及肿瘤识别不足的问题，研究人员开发了光激活诊疗前药Sanger-MB-HCPT，通过660 nm光控释放亚甲基蓝(MB)和谷胱甘肽(GSH)响应性释放羟基喜树碱(HCPT)，建立自放大PDT机制。该双激活系统实现时空可控的ROS生成与化疗协同，体内实验显示89.7%的抑瘤率，为精准肿瘤治疗提供新范式。

　　

肿瘤治疗领域长期面临传统疗法组织选择性差、系统毒性高的困境。尽管光动力疗法(PDT)凭借非侵入性和时空可控性成为研究热点，但单一疗法的局限性及传统光敏剂代谢不稳定等问题制约其疗效。更棘手的是，肿瘤微环境中谷胱甘肽(GSH)的抗氧化作用会中和活性氧(ROS)，而肿瘤异质性导致的GSH浓度波动又可能诱发多药耐药(MDR)。如何突破这些瓶颈，实现精准可控的协同治疗，成为当前研究的关键挑战。

深圳大学医学部的研究团队在《Dyes and Pigments》发表的研究中，创新性地构建了光激活诊疗分子Sanger-MB-HCPT。该系统通过2,4-二硝基氟苯(Sanger试剂)将亚甲基蓝(MB)与羟基喜树碱(HCPT)耦联，形成具有双重响应机制的前药：在660 nm红光照射下发生光解激活MB产生ROS，同时通过二硫键响应肿瘤高GSH环境释放HCPT。值得注意的是，GSH在药物释放过程中被消耗，从而削弱其ROS清除能力，形成自放大PDT效应。

研究采用紫外-可见光谱监测光解动力学，通过高效液相色谱(HPLC)定量药物释放，并运用小动物活体成像系统评估肿瘤靶向性。体外实验使用人乳腺癌细胞系(MCF-7)验证双药协同作用，最后在BALB/c裸鼠移植瘤模型中评估疗效。

光控释放机制
通过系统监测Sanger-MB-HCPT的光降解动力学发现，660 nm照射可触发Sanger试剂的光解，使MB荧光恢复率达92.3±4.7%。二硫键在10 mM GSH条件下6小时内完全断裂，释放出游离HCPT。

自放大PDT效应
GSH消耗实验显示，药物释放过程中细胞内GSH水平下降63.2%，使ROS半衰期延长2.7倍。流式细胞术证实该机制使MCF-7细胞的凋亡率提升至78.5±5.1%。

协同治疗效果
在移植瘤模型中，双激活组的肿瘤抑制率达89.7%，显著高于单药组(MB:54.3%; HCPT:62.1%)。病理分析显示治疗组肿瘤组织出现大面积坏死，而主要器官未见明显毒性。

这项研究开创性地将光控释放与氧化还原响应整合于单一分子系统，其重要意义在于：1) 通过Sanger试剂实现MB的精准时空激活，解决传统光敏剂"始终开启"导致的脱靶毒性；2) GSH触发的药物释放同步消耗抗氧化物质，建立自放大PDT的正反馈循环；3) 双药协同使疗效产生1+1>2效应，为克服肿瘤耐药性提供新思路。该工作为开发下一代诊疗一体化制剂提供了可借鉴的分子设计策略。