BDE-209通过激活JAK2/STAT3信号通路触发小胶质细胞坏死性凋亡加剧神经炎症的机制研究

本研究针对持久性有机污染物BDE-209的神经毒性机制，揭示了其通过激活JAK2/STAT3通路诱导小胶质细胞坏死性凋亡（necroptosis），进而加剧神经炎症的新机制。研究人员采用体内外模型证实，BDE-209暴露导致RIPK1/RIPK3/MLKL磷酸化级联反应，促炎因子TNF-α/IL-1β上调，而抑制剂NEC-1和AG490可分别阻断坏死性凋亡和JAK2/STAT3通路。该发现为环境污染物致神经退行性病变提供了新的干预靶点。

　　

在工业产品中广泛应用的十溴二苯醚(BDE-209)作为典型持久性有机污染物，其环境残留和生物累积性对神经系统构成严重威胁。尽管已有研究提示多溴联苯醚(PBDEs)与神经发育异常相关，但关于BDE-209如何通过特定分子机制引发神经炎症仍知之甚少。尤其值得注意的是，小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，其异常激活与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关，而坏死性凋亡——这种受调控的细胞死亡形式——近年来被发现在神经炎症中扮演关键角色。

中国医科大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次阐明BDE-209通过JAK2/STAT3信号轴触发小胶质细胞坏死性凋亡的分子机制。研究采用ICR小鼠(28天灌胃暴露5-500 mg/kg BDE-209)和BV2小胶质细胞系模型，结合抑制剂干预(NEC-1阻断RIPK1、AG490抑制JAK2)，通过HE/Nissl染色观察神经元损伤，免疫荧光检测Iba1⁺小胶质细胞活化，Western blot分析RIPK1/RIPK3/MLKL磷酸化水平，并利用PI/Hoechst双染和Co-IP验证坏死小体形成。

3.1 BDE-209诱导小鼠大脑皮层神经元损伤
HE和Nissl染色显示，BDE-209暴露组出现神经元空泡化、核固缩及尼氏体减少等典型损伤特征，证实其神经毒性效应。

3.2 BDE-209触发小胶质细胞激活与神经炎症
在50/500 mg/kg剂量组，小鼠皮层TNF-α/IL-1β蛋白和mRNA表达显著上调，Iba1免疫荧光显示小胶质细胞胞体肥大、突起缩短的激活表型。体外实验中，25/50 μM BDE-209处理的BV2细胞呈现阿米巴样形态改变，Iba1蛋白表达量呈剂量依赖性增加。

3.3 BDE-209诱导坏死性凋亡的分子证据
Western blot检测到RIPK1(Ser161)、RIPK3(S232)和MLKL(S345)位点磷酸化水平升高，PI阳性细胞比例增加，提示细胞膜完整性破坏。这些发现首次将BDE-209与坏死性凋亡信号通路直接关联。

3.4 NEC-1抑制坏死性凋亡缓解神经炎症
RIPK1抑制剂NEC-1处理使PI阳性细胞减少50%，同时下调p-RIPK1/p-RIPK3/p-MLKL表达，双荧光染色显示坏死小体形成受抑，TNF-α/IL-1β分泌显著降低，证实坏死性凋亡是BDE-209神经毒性的关键环节。

3.5-3.7 JAK2/STAT3通路的调控作用
研究发现BDE-209促进JAK2(Y1007/1008)和STAT3(Y705)磷酸化，而AG490处理可逆转该效应。机制上，STAT3核转位激活促炎基因转录，同时通过Co-IP证实其调控RIPK1-RIPK3相互作用。双荧光显示AG490组p-RIPK1/p-STAT3共定位减少，坏死性凋亡和炎症因子释放同步受抑。

这项研究创新性地构建了"环境污染物-免疫代谢重编程-细胞死亡"的分子轴：BDE-209通过激活JAK2/STAT3通路，促使STAT3入核调控炎症因子表达，同时增强RIPK1/RIPK3坏死小体组装，最终导致MLKL介导的细胞膜破裂和炎症因子释放。特别值得注意的是，研究者采用临床阶段JAK2抑制剂AG490进行干预，为转化医学研究提供了直接依据。

该成果不仅揭示了环境污染物诱发神经退行性病变的新机制，更提出通过靶向免疫代谢通路(如JAK2/STAT3)调控小胶质细胞死亡模式的治疗策略。未来研究可拓展至其他持久性有机污染物，并探索STAT3非经典磷酸化(如Ser727)对细胞能量代谢的影响，为神经保护药物开发提供新思路。