基于临床病理特征的卵巢癌患者BRCA1/2致病性变异风险评分模型的开发与验证

为解决卵巢癌患者BRCA1/2基因检测的临床优先级问题，意大利博洛尼亚大学团队通过分析1009例患者数据，开发了一种基于年龄、组织学类型、家族史等6项特征的风险评分模型。该模型AUC达0.78，可将携带概率从0.6%（0分）分层至88%（≥7分），为个体化遗传咨询和检测资源优化提供量化工具。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其高死亡率与BRCA1/2基因致病性变异密切相关。尽管PARP抑制剂（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）等靶向治疗显著改善了携带者的预后，全球范围内BRCA检测的普及仍面临多重挑战：资源有限地区难以实现"全覆盖检测"，发达国家也存在检测率不足60%的困境，而"主流化"（mainstreaming）遗传咨询模式又导致患者决策信息不充分。这种背景下，亟需建立科学的风险分层工具，在确保临床获益的同时优化医疗资源配置。

意大利博洛尼亚大学医学院团队在《ESMO Open》发表的研究，通过对1009例卵巢癌患者的回顾性分析，开发出首个整合临床-病理特征的BRCA1/2致病性变异预测模型。研究团队采用多中心队列数据，通过Fisher精确检验筛选关联因素，运用多变量逻辑回归和决策树分类（CHAID算法）构建风险评分，最终在648例完整数据集中验证模型效能。

患者特征
队列中21.4%（216/1009）检出BRCA1/2致病性变异。携带者更常见非低级别浆液性组织学（92.3% vs 71.6%）、卵巢癌/乳腺癌家族史（31.6%/53.7% vs 5.7%/31.6%）、既往乳腺癌史（20.9% vs 8.5%）及年轻发病（56.9 vs 60.8岁），均具统计学差异（P<0.001）。

预测模型构建
决策树算法将患者分为6个风险层级：最高危组（家族史阳性+晚期）携带概率达75%，而低级别子宫内膜样/透明细胞癌患者风险为0。逻辑回归显示家族史（OR=9.8）和组织学类型（非低级别浆液性OR=48.5）最具预测力。

风险评分系统
最终模型纳入6变量并赋权：非低级别浆液性（3分）、低级别浆液性/高级别子宫内膜样（2分）、卵巢癌家族史（2分）、乳腺癌家族史/个人史及年龄<50岁（各1分）。评分0-10分对应0.6%-88%的携带概率，AUC 0.78（95%CI 0.74-0.82），≥4分时敏感度81%、特异度62.3%。

这项研究创新性地将临床可及参数转化为量化工具，其意义体现在三方面：一是帮助非遗传学专业的临床医生开展精准化预检咨询，二是为资源受限地区提供成本效益优化的检测策略，三是为BRCA变异分类中的临床意义未明变异（VUS）提供先验概率参考。研究者特别指出，该模型虽需前瞻性验证，但其简洁性优于需复杂家系信息的CanRisk等工具，更符合"主流化"检测场景需求。随着PARP抑制剂适应症扩展，这种基于证据的风险分层将进一步提升卵巢癌精准医疗的可及性。