抗癌药物临床试验中体能状态(PS)准入标准与患者入组特征的15年趋势分析：对FDA批准关键研究的启示

为解决抗癌药物临床试验中体能状态(PS)准入标准过于严格导致结果外推性受限的问题，研究人员系统分析了2009-2023年FDA批准的283项关键临床试验（涉及158,510例患者）。研究发现仅25.8%试验允许ECOG PS≥2患者入组，且呈逐年下降趋势（p=0.01），这类患者中位占比仅4.3%。该研究为优化临床试验设计提供了重要循证依据，对实现更具代表性的肿瘤治疗证据体系具有重要意义。

　　

在肿瘤治疗领域，临床试验是评估新药疗效的黄金标准，但长期以来存在一个"代表性困境"：那些体能状态较差的患者往往被排除在试验之外。体能状态（Performance Status，PS）作为衡量患者日常活动能力的指标，通过Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）等量表进行评估，得分越高代表功能状态越差。现实中，约20%-40%的晚期肿瘤患者存在ECOG PS≥2的情况，但这类患者在临床试验中的代表性严重不足。这种选择性入组导致的结果偏差，使得获批药物的真实疗效和安全性在临床实践中可能大打折扣。

为系统评估这一问题，来自美国国立卫生研究院等机构的研究团队开展了一项横断面研究，分析了2009-2023年间导致FDA抗癌药物批准的283项关键临床试验数据。这项发表在《European Journal of Cancer》的研究揭示：尽管科学界不断呼吁放宽准入标准，但临床试验对体能状态较差患者的包容性不升反降，这一现象在免疫治疗等新兴领域尤为突出。

研究人员采用的关键方法包括：1）系统检索FDA"肿瘤/血液恶性肿瘤批准通知"数据库，筛选涉及实体瘤的成人及儿童药物批准；2）追溯每项批准对应的关键临床试验方案及发表文献；3）提取PS准入标准、入组患者特征等数据；4）将不同PS量表（如Karnofsky、WHO）统一转换为ECOG标准；5）采用趋势检验和多重比较校正进行统计分析。研究队列包含158,510例参与者，覆盖多种实体瘤类型和治疗方式。

研究结果呈现多个重要发现：

PS eligibility requirements in the included clinical trials
在279项明确使用PS作为准入标准的试验中，仅72项（25.8%）允许ECOG PS≥2患者入组，且这一比例呈显著下降趋势（p=0.01）。分时段看，2009-2013年为43.2%，2014-2018年降至29.6%，2019-2023年进一步降至17.5%。值得注意的是，早期试验（I/II期）比III期试验更可能纳入PS较差患者（40.8% vs 20.2%）。不同肿瘤类型差异显著，内分泌肿瘤试验的包容性最高（83.3%），而黑色素瘤和头颈癌试验完全排除这类患者。

Characteristics of enrolled participants in the included clinical trials
在报告PS具体数据的246项试验（131,134例患者）中，ECOG PS 0、1、2患者的中位比例分别为53.7%、45.1%和4.3%。尽管免疫治疗毒性较低，但相关试验仅7%允许PS≥2患者入组，中位占比仅0.6%。相反，放射性药物试验表现出最高包容性（12.8%）。令人意外的是，在ASCO-癌症研究之友工作组2021年发布放宽PS标准的建议后，入组的PS较差患者比例不升反降（6.4% vs 2.2%，p=0.01）。

讨论与结论
该研究首次全面描绘了抗癌药物关键临床试验中PS标准的演变轨迹，揭示了三个关键矛盾：科学认知进步与实践保守化之间的背离、不同治疗方式间的标准差异、以及指南推荐与实际入组间的落差。这些发现提示，仅靠行业共识不足以改变现状，需要监管机构、申办方和研究者协同改革。

研究建议从三方面突破：1）试验设计阶段，除非有明确安全性依据，否则不应自动排除PS较差患者；2）采用适应性设计，设置专门队列渐进式评估这类患者；3）开发更精细的功能评估工具。这些改进将增强临床试验证据的普适性，使获批药物能更好服务于真实世界中的多样化患者群体。

这项研究的价值不仅在于揭示了问题，更指明了行动方向。随着肿瘤治疗向精准化发展，确保临床试验人群的代表性已不仅是科学问题，更是伦理要求。该研究为正在进行的监管改革提供了关键数据支持，将推动抗癌药物开发体系向更具包容性的方向发展。