新型肼基噻唑衍生物通过抑制eIF4E/eIF4G相互作用展现显著抗癌活性

本研究针对eIF4E过表达在多种肿瘤中的关键作用，设计合成42种新型肼基噻唑衍生物（A1-A42），其中化合物A37通过抑制Ras/MAPK/eIF4E信号通路、诱导凋亡及抑制迁移，在体外和HepG2裸鼠移植瘤模型中均表现出高效低毒的抗癌特性，为靶向eIF4E/eIF4G相互作用的临床转化提供新策略。

　　

癌症作为全球公共卫生的首要挑战，其治疗面临靶点选择性不足和耐药性等瓶颈。真核翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E）因在肿瘤中普遍过表达并调控c-myc等致癌蛋白翻译，成为抗癌药物研发的新靶点。然而现有eIF4E/eIF4G相互作用抑制剂如4EGI-1存在疗效和选择性局限，亟需开发新型抑制剂。

中国研究人员通过药效团杂交策略，将肼基噻唑与呋喃环结构整合，设计合成42种新型化合物。其中A37经分子对接和表面等离子共振（SPR）验证可高效结合eIF4E，体外实验显示其对A549、Hela等癌细胞系的IC₅₀值达微摩尔级，且对正常HEK-293T细胞毒性较低。机制研究表明，A37通过三重作用模式：阻断Ras/MAPK通路介导的eIF4E磷酸化、激活caspase-3依赖的凋亡通路、抑制MMP-9介导的细胞迁移。动物实验中，A37使HepG2移植瘤体积缩小62%且无明显肝肾毒性，相关成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

关键技术包括：1）Suzuki-Miyaura偶联反应构建5-芳基呋喃甲醛中间体；2）基于SPR的蛋白互作亲和力检测；3）裸鼠异种移植瘤模型评估体内药效；4）流式细胞术分析细胞周期与凋亡。

【化学合成】
通过三步反应构建目标化合物库，关键中间体2a-2i经核磁共振（¹H NMR/¹³C NMR）和高分辨质谱（HRMS）确证结构。

【生物学活性】
A37对四种癌细胞的抑制活性（IC₅₀ 1.2-3.8 μM）显著优于先导化合物4EGI-1（IC₅₀ >10 μM），且选择性指数（SI=7.3）提高2倍。

【作用机制】
Western blot显示A37使p-eIF4E(Ser209)水平降低58%，同时下调cyclin D1和survivin表达。划痕实验证实其迁移抑制率达71%（24小时）。

【体内研究】
50 mg/kg剂量组小鼠肿瘤重量较对照组减少64%，且血清ALT/AST水平与空白组无统计学差异。

该研究首次证实肼基噻唑-呋喃杂合体可通过多机制协同抑制eIF4E功能，其低毒性特征克服了现有抑制剂的临床转化障碍。作者Chao Zhang等提出的"药效团叠合"设计策略为开发靶向蛋白互作的小分子提供了新范式，尤其对Ras驱动型肿瘤的精准治疗具有重要参考价值。讨论部分指出，A37的苯环4-氟取代基可能通过增强疏水相互作用提升结合活性，后续将开展基于该骨架的构效关系优化研究。