靶向TGF-β2信号通路的1,2,3-三唑取代水杨酸酚腙杂合体的合成与抗结直肠癌机制研究

针对结直肠癌(CRC)治疗中TGF-β2信号通路调控的难题，研究人员设计合成16种新型1,2,3-三唑取代水杨酸酚腙杂合体。其中化合物10k对HCT-116细胞的IC50达6.84 μM，显著优于索拉非尼，并通过下调TGF-β2表达、分子对接(-11.28 kcal/mol)和分子动力学模拟(RMSD 1.15 ?)证实其作用机制，为CRC靶向治疗提供新候选药物。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌(CRC)作为第三大常见恶性肿瘤，其治疗面临巨大挑战。2022年全球新增病例达190万例，死亡93万例，预计到2040年将增长68%。这种疾病的发展涉及复杂的遗传突变与信号通路异常，其中转化生长因子β2(TGF-β2)通路的失调被认为是促进肿瘤进展的关键因素。尽管现有药物如索拉非尼具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用明显等问题，迫切需要开发新型靶向治疗药物。

针对这一重大医学需求，贝兹米亚勒姆大学的研究团队在Halil ?enol教授领导下，创新性地将1,2,3-三唑、水杨酸和酚腙三种药效团进行分子杂交，设计合成16种新型化合物。通过系统的体外和计算机模拟研究，发现化合物10k能显著抑制CRC细胞增殖（对HCT-116细胞的IC₅₀为6.84±0.20 μM），其效果优于临床用药索拉非尼。更令人振奋的是，该化合物通过特异性靶向TGF-β2受体，调控下游信号转导，展现出良好的选择性和安全性。这项突破性研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为CRC靶向治疗提供了全新思路。

研究采用多学科交叉的技术路线：通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS)等技术表征化合物结构；采用MTT法测定体外抗肿瘤活性；运用流式细胞术分析细胞死亡机制；结合分子对接(-11.28 kcal/mol)和250 ns分子动力学模拟(RMSD稳定在1.15 ?)阐明作用靶点；通过ADMET预测评估药物代谢特性。

【Rationale Design of Synthesized Compounds】
研究团队采用组合化学策略，将60种醛类与15种苄基取代基组合构建化合物库。通过计算机虚拟筛选，从900种潜在结构中优选50种进行合成，其中10k在对接评分中表现突出，与TGF-β2受体形成氢键(Asn-332)、π-π堆积和卤键等多重相互作用。

【CONCLUSIONS】
化合物10k展现出三重优势：①强效抑制CRC细胞增殖（HCT-116的IC₅₀比索拉非尼低2.7倍）；②特异性下调TGF-β2表达，调控信号通路；③非凋亡机制减少耐药风险。250 ns分子动力学证实其与受体结合稳定，ADMET预测显示良好类药性。

【General】
实验采用Bruker Avance NEO 500 MHz核磁共振仪，以DMSO-d₆为溶剂，所有化合物纯度经HPLC验证≥95%。

这项研究的创新性体现在：首次将1,2,3-三唑与水杨酸酚腙结构杂交，构建出具有全新作用机制的TGF-β2抑制剂。特别值得注意的是，10k对正常BEAS-2B细胞的低毒性（IC₅₀>100 μM）预示其良好的治疗窗口。分子模拟揭示的Asn-332氢键相互作用为后续结构优化提供了明确方向。研究不仅为CRC治疗提供了先导化合物，更为调控TGF-β信号通路提供了新的分子工具，具有重要的科学意义和临床转化价值。