综述：靶向蛋白质乳酸化修饰克服癌症耐药性

这篇综述系统阐述了蛋白质乳酸化修饰（Kla）在癌症耐药性中的关键作用，聚焦乳酸化调控酶（writers/erasers/readers）及其介导化疗、免疫治疗和靶向治疗耐药的分子机制。文章创新性提出通过药理学抑制乳酸化（如靶向p300/CBP、HDACs）逆转耐药的新策略，为克服肿瘤治疗瓶颈提供了代谢-表观遗传交叉研究视角。

　　

Kla调控蛋白：书写者、擦除者与阅读者
蛋白质乳酸化（Kla）作为2019年发现的新型翻译后修饰（PTM），其动态平衡由三类调控蛋白维持：乳酸转移酶（writers）如p300/CBP催化乳酰基团转移至组蛋白（H3K18la）和非组蛋白；去乳酸化酶（erasers）包括HDAC1-3和SIRT2；以及识别乳酸化修饰的阅读蛋白。这种"书写-擦除-识别"三位一体调控模式与磷酸化、乙酰化等PTM存在广泛交叉对话。

乳酸化：癌症耐药的新推手
在化疗耐药中，乳酸化通过双重机制发挥作用：一方面，H3K18la修饰激活DNA损伤修复（DDR）通路关键基因（如BRCA1），削弱铂类药物疗效；另一方面，非组蛋白乳酸化（如STAT1-K213la）促进药物外排泵表达。免疫治疗方面，PD-L1的Kla修饰增强其稳定性，导致T细胞耗竭；而HIF-1α的乳酸化则驱动肿瘤微环境酸化，抑制免疫细胞浸润。靶向治疗中，EGFR-K754la修饰通过变构效应降低TKIs结合效率，而BCR-ABL1的乳酸化促进白血病干细胞存活。

靶向乳酸化逆转耐药
实验性化合物A-485（p300抑制剂）可降低H3K18la水平，使耐药卵巢癌对顺铂敏感性提升8倍。HDAC3选择性抑制剂RGFP966通过消除HSP90β-K286la修饰，恢复HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的反应性。值得注意的是，靶向乳酸化与现有疗法具有协同效应——乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂FX11联合PD-1抗体可使黑色素瘤小鼠模型无进展生存期延长3倍。

乳酸化修饰的跨界对话
单个蛋白的乳酸化可能介导多药耐药：如p53的K120la同时影响化疗敏感性和免疫检查点表达；HSP90的乳酸化既干扰小分子抑制剂结合，又促进免疫抑制因子分泌。这种"一石多鸟"效应提示靶向核心乳酸化节点可能实现广谱耐药逆转。

挑战与机遇
当前研究面临三大瓶颈：缺乏高特异性Kla检测抗体、D-乳酸化与L-乳酸化功能区分不清、全身抑制乳酸化可能干扰正常代谢。未来方向包括开发亚细胞器定位的乳酸化调节剂、探索乳酸化与其他PTM（如SUMO化）的级联效应，以及建立基于乳酸化图谱的耐药预测模型。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持内容）