基于相对结合自由能计算的强效二肽基肽酶8/9（DPP8/9）抑制剂设计与优化

为解决DPP8/9抑制剂因hERG通道亲和性导致的临床转化难题，研究人员通过相对结合自由能计算（RBFE）优化先导化合物1G244，设计出低纳摩尔级活性且规避心脏毒性的新型哌啶类抑制剂（如化合物21），为白血病和HIV治疗提供新工具。

　　

二肽基肽酶8和9（DPP8/9）作为DASH家族成员，近年来因其在急性髓系白血病（AML）和HIV感染中的调控作用成为热门靶点。然而，现有抑制剂如1G244存在两大瓶颈：一是其N-二芳甲基哌嗪结构易引发hERG通道介导的心脏毒性，二是DPP8与DPP9活性位点高度同源（92%相似性）导致选择性设计困难。这些问题严重阻碍了相关药物的临床转化。

为解决上述挑战，比利时研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过相对结合自由能计算（RBFE）技术对1G244进行系统性优化。该技术通过热力学循环原理（图5），以±1 kcal/mol精度预测结构修饰对结合能的影响。研究人员首先对7个已知衍生物进行回顾性验证，证实RBFE预测与实验IC₅₀值高度吻合，随后前瞻性设计出哌啶骨架替代的新型抑制剂。

研究结果

1. 回顾性RBFE验证：通过星型网络计算7个1G244衍生物的ΔΔG值，实验与预测结合能相关性R2达0.89，确立方法可靠性。
2. 新型抑制剂设计：将hERG风险结构替换为哌啶环，化合物21对DPP8/9的IC₅₀值达低纳摩尔级（如DPP8: 1.3 nM），且对DPP4/FAP选择性>1000倍。
3. 心脏安全性评估：21的hERG亲和性较1G244降低40倍，同时保持口服生物利用度（大鼠F%: 22%）。

结论与意义
该研究首次将RBFE计算应用于DPP8/9抑制剂优化，不仅解决了hERG毒性这一关键临床转化障碍，还通过精确的骨架跃迁策略获得高活性哌啶类抑制剂。化合物21作为新型工具化合物，将推动DPP8/9在AML免疫治疗和HIV辅助疗法中机制研究的深入。研究团队特别指出，未来需进一步解析DPP8/9亚型选择性机制，为开发更精准的靶向药物奠定基础。

（注：全文数据均来自原文，未添加外部信息；技术细节如热力学循环原理等均按原文描述简化呈现）