新型替米沙坦衍生物通过双重抑制ABCB1和STAT5增强伊马替尼耐药性慢性髓性白血病化疗敏感性的关键机制研究

为解决慢性髓性白血病(CML)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生耐药性的临床难题，奥地利因斯布鲁克大学团队设计了一系列新型替米沙坦(Telmisartan)衍生物。通过结构修饰获得Telmiamide(2a-d)和Telmiester(3a-d)两类化合物，证实其能同时抑制ABCB1外排泵和STAT5信号通路，使耐药细胞对1μM伊马替尼(Imatinib)的SC50值降至0.27-0.45μM。该研究为克服TKI耐药提供了新型双靶点化疗增敏剂，相关成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》。

　　

在血液肿瘤治疗领域，慢性髓性白血病(CML)曾是致命性疾病，直到伊马替尼(Imatinib)等酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现彻底改变了治疗格局。然而随着临床广泛应用，约30%患者会产生耐药性，其核心机制涉及ABCB1外排泵过表达导致的药物外排，以及STAT5信号通路异常激活介导的生存信号增强。传统解决方案如第三代ABCB1抑制剂Elacridar(E)虽能阻断药物外排，但存在毒性大、缺乏STAT5抑制作用的缺陷，临床转化屡屡受挫。

奥地利因斯布鲁克大学Ronald Gust团队另辟蹊径，基于降压药替米沙坦(Telmisartan)的"老药新用"策略，通过系统性的结构修饰开发出新型衍生物。研究人员将母核2位羧基改造为酰胺(Telmiamide)或酯(Telmiester)，并引入丙基、丁基、苯基等取代基，最终获得8种衍生物(2a-d,3a-d)。通过体外实验证实，这些化合物能协同增强伊马替尼对耐药K562细胞的杀伤效果，其中苯甲酰胺衍生物2c的增敏活性最强(SC₅₀=0.27μM)，且细胞摄取实验显示其能显著提高细胞内伊马替尼浓度达12倍。

研究采用多学科技术方法：通过核磁共振氢谱(¹H NMR)和质谱(HRMS)确证化合物结构；EZ4U法检测细胞代谢活性；流式细胞术分析ABCB1抑制效果；Western blot检测STAT5磷酸化水平；LC-MS定量细胞内药物浓度；并开展ADME性质评价。

关键结果呈现四个突破：

1. 结构活性关系：酯类衍生物普遍优于酰胺类，苯基取代(2c/3c)显著提升稳定性，72小时培养基保留率>90%。
2. 双重作用机制：DCV实验证实10μM 2c可使ABCB1高表达的SP细胞比例从99%降至9%；免疫印迹显示4μM 2c能完全抑制STAT5磷酸化。
3. 药代动力学特征：苯甲酰胺2c虽活性优异，但溶解度<6.5μM，肝微粒体半衰期仅4.7分钟，提示需进一步结构优化。
4. 安全性优势：所有衍生物在10μM浓度下对正常细胞无毒性，优于临床对照Elacridar。

这项研究的意义在于：首次阐明替米沙坦衍生物通过"双管齐下"机制——既阻断药物外排又抑制生存信号，为克服TKI耐药提供了新思路。特别值得注意的是，苯基修饰的2c/3c在保持纳摩尔级活性的同时，解决了酯类化合物不稳定的传统难题。尽管当前苯甲酰胺衍生物存在代谢过快的问题，但研究团队已锁定芳香环是主要代谢位点，为下一代衍生物设计指明了优化方向。该成果为开发具有自主知识产权的双靶点抗癌药物奠定了坚实基础，相关化合物已进入临床前评价阶段。