量化羧甲基淀粉钠交联强度及其对片剂崩解和溶出的影响机制研究

为解决SSG(羧甲基淀粉钠)交联类型差异导致的制剂性能不稳定问题，研究人员通过建立SXL(交联强度)定量方法，系统评估7种市售SSG在湿法制粒工艺中的表现。研究发现含磷交联SSG(SXL≈1)较酯交联SSG(SXL 0.4-0.7)具有显著更快的API(活性药物成分)溶出速率(Q80缩短50%)，为QbD(质量源于设计)导向的固体制剂开发提供关键材料筛选指标。

　　

在固体制剂开发领域，羧甲基淀粉钠(Sodium Starch Glycolate, SSG)作为关键超崩解剂，其性能直接影响片剂的崩解速度和药物释放效率。然而，市售SSG产品因采用不同交联方式（磷酸酯交联与酯交联）导致质量差异显著，尤其在湿法制粒等涉及湿热处理的工艺中，酯交联SSG易发生水解形成粘性屏障，严重影响制剂性能的稳定性。这一材料特性差异问题长期困扰制药行业，但缺乏有效的交联强度量化方法，使得制剂开发存在盲目性。

针对这一技术瓶颈，荷兰DFE Pharma等机构的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表创新研究。研究人员开发了基于沉降体积比的新型检测方法SXL(Strength of Cross-Linking)，通过对比碱处理前后SSG凝胶沉淀体积变化，首次实现交联强度的精准量化。研究选取7种市售SSG（3种含磷交联，4种含酯交联），结合阿替洛尔湿法制粒模型，系统考察交联类型对片剂崩解和药物溶出的影响。

关键技术方法包括：1）建立SXL检测体系，采用80%乙醇/水悬浮液模拟药典条件，通过NaOH处理诱导交联水解；2）设计含6%SSG（2%内加+4%外加）的阿替洛尔湿法制粒处方；3）采用高剪切制粒机制备颗粒，控制片剂抗张强度为1.2-1.8MPa；4）通过USP标准溶出度测试测定Q₈₀(80%药物溶出时间)。

3.1 交联强度分析
SXL检测显示含磷交联SSG（SSG-A/B/D）具有接近1的SXL值（0.9-1.1），而酯交联SSG（SSG-C/E/F/G）SXL仅为0.4-0.7。pH测试证实除SSG-G外，所有样品经碱处理后均成功中和，排除pH对结果的干扰。该结果首次量化证明磷酸酯交联的化学稳定性显著优于酯交联。

3.2 湿法制粒性能
在1.2MPa片剂中，高SXL组（含磷交联）崩解时间比低SXL组快2倍以上。溶出曲线显示，高SXL组25分钟内即达到Q₈₀标准，而低SXL组需45分钟以上。线性回归分析揭示SXL与Q₈₀存在强相关性（R²=0.90），证实交联强度是预测制剂性能的关键参数。值得注意的是，虽然颗粒粒径差异可能影响崩解，但补充实验证实粒径与溶出性能无显著相关性，验证了SXL的决定性作用。

3.3 直接压片对照
在无水乳糖直接压片模型中，不同SSG表现相当，说明湿法制粒过程中的碱性环境才是导致酯交联水解的关键诱因。这一发现强调了工艺-材料相互作用的重要性。

该研究通过创新性SXL检测方法，首次建立SSG交联强度与制剂性能的定量关系。含磷交联SSG因其抗水解特性，可使阿替洛尔片剂溶出时间缩短50%，显著提升制剂稳健性。这一发现为QbD理念下的处方设计提供重要指导：当工艺涉及湿热、剪切或碱性条件时，优先选择SXL≈1的含磷交联SSG可有效降低产品失败风险。研究不仅填补了超崩解剂质量评价的技术空白，更通过材料科学视角为复杂制剂开发提供新思路。未来研究可拓展至其他易水解API体系，并探索湿度、机械应力等其他应力因素的影响规律。