12-HEPE通过Hippo信号通路激活糖酵解与组蛋白乳酸化促进心肌细胞增殖：心脏再生的代谢新靶点

为解决成年哺乳动物心脏再生能力受限的难题，上海交通大学医学院附属同仁医院团队聚焦代谢调控机制，发现ω-3脂肪酸代谢物12-HEPE在出生后显著下降。研究证实12-HEPE通过激活Hippo通路增强糖酵解，并调控组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）促进心肌细胞增殖，为心脏再生治疗提供新靶点。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其再生能力却存在显著的年龄差异。新生小鼠在出生后一周内能通过心肌细胞（Cardiomyocyte, CM）增殖实现心脏再生，但这种能力随发育迅速丧失。成年哺乳动物心脏在心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）后因CM大量死亡且无法有效增殖，最终导致心力衰竭——这已成为全球死亡的主要原因之一。尽管科学家们已发现代谢状态转变与再生能力衰退相关，但具体代谢物如何调控CM增殖仍是未解之谜。

上海交通大学医学院附属同仁医院的研究团队将目光投向了一种名为12-羟基二十碳五烯酸（12-HEPE）的ω-3脂肪酸代谢物。这种由二十碳五烯酸（EPA）衍生的生物活性分子此前已被证明具有抗炎、调控缺血再灌注损伤等作用，但其在心脏再生中的角色尚属空白。研究人员通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术发现，12-HEPE在出生后第7天（P7）小鼠心脏中的含量较第1天（P1）显著降低，这一时间窗恰好与CM退出细胞周期的关键时期吻合。

为验证12-HEPE的功能，团队设计了系统的体内外实验。结果显示，补充12-HEPE能显著促进CM增殖，其机制涉及Hippo信号通路——这是调控器官大小和再生的经典通路。进一步研究发现，12-HEPE通过激活该通路增强CM的糖酵解能力，进而提高组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）水平，最终调控细胞周期相关基因表达。这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究，首次揭示了12-HEPE作为代谢开关调控心脏再生的全新机制。

关键技术方法包括：1）使用UPLC-MS/MS检测P1与P7小鼠心脏脂质代谢物差异；2）建立心肌切除模型评估12-HEPE对心脏再生的影响；3）通过免疫荧光染色和EdU标记定量CM增殖；4）采用Western blot和染色质免疫共沉淀（ChIP）分析Hippo通路活性与H3K18la修饰。

主要研究结果

Identification of 12-HEPE as a downregulated metabolite after birth
通过代谢组学分析发现，12-HEPE在P7心脏中较P1下降最显著（PCA与OPLS-DA分析验证），提示其可能与再生能力衰退相关。

12-HEPE promotes CM proliferation in vivo and in vitro
实验显示：12-HEPE处理使心肌切除后的P7小鼠心脏再生面积增加2.3倍；体外培养的CM增殖率提高68%，且cyclin D1等细胞周期蛋白表达上调。

Mechanistic insights into Hippo-glycolysis-lactylation axis
分子机制研究表明：12-HEPE通过抑制Hippo通路效应蛋白YAP/TAZ磷酸化，激活下游糖酵解酶HK2和PKM2；糖酵解产物乳酸直接驱动组蛋白乳酸化修饰，其中H3K18la水平升高尤为显著。

Discussion
该研究创新性提出"代谢物-表观遗传"协同调控CM增殖的模型：12-HEPE→Hippo通路→糖酵解激活→乳酸积累→H3K18la修饰→细胞周期重编程。这一发现不仅解释了新生儿心脏再生能力的时间特异性，更为临床转化提供双重价值——12-HEPE既可作治疗剂，其作用通路中的Hippo、H3K18la等亦可作干预靶点。

值得注意的是，研究团队特别声明未使用AI生成内容（仅辅助语法检查），所有数据均通过伦理审查（批号A2023-088-01）。这项由国家自然科学基金（82170354、82370282）等资助的工作，为代谢干预心脏再生提供了扎实的理论基础，未来或可开发基于12-HEPE的联合疗法，破解成人心脏再生难题。