益生菌与抗生素同步简易悬浮联用对艰难梭菌感染小鼠模型的协同治疗效应及机制研究

本研究针对临床中益生菌与抗生素联用时的活性损耗问题，创新性采用55°C温水同步悬浮技术，探究了丁酸梭菌(CBM)与甲硝唑(MNZ)/非达霉素(FDX)联用对艰难梭菌感染(CDI)小鼠的治疗效果。结果表明，该技术可维持益生菌活性，显著降低粪便中C. difficile载量（较单药组降低1.8-2.4 log10 CFU/g），并通过调控TNF-α/IL-6/IFN-γ等细胞因子改善肠道炎症，为鼻饲患者联合用药提供了新思路。

　　

在临床治疗艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)时，医生常面临两难困境：抗生素虽能杀灭病原菌，但会破坏肠道微生态；而益生菌制剂虽可恢复菌群平衡，却可能被同时服用的抗生素灭活。尤其对于吞咽困难需鼻饲给药的患者，传统碾碎给药法存在药物损耗和操作风险。日本研究者开发的"简易悬浮法"——将药片置于55°C温水中自然崩解，虽解决了给药难题，但益生菌与抗生素混合后的存活率及其协同治疗效果仍是未解之谜。

为破解这一临床痛点，研究人员开展了一项创新性动物实验。通过建立CDI小鼠模型，比较了丁酸梭菌(Clostridium butyricum, CBM)单用、甲硝唑(metronidazole, MNZ)/非达霉素(fidaxomicin, FDX)单用及联用方案的效果。研究采用qPCR检测结肠组织细胞因子表达，选择性培养基计数粪便菌落，并首次评估了同步悬浮给药对益生菌肠道定植的影响。

关键发现

1. 益生菌存活验证：非感染小鼠实验中，CBM+MNZ/FDX组粪便CBM载量达6.85-6.91 log₁₀ CFU/mL，虽低于单用组(7.91 log₁₀ CFU/mL)，但证实同步悬浮后仍有活菌定植。
2. 协同抑菌效应：CDI小鼠联用组粪便C. difficile载量(3.80-3.83 log₁₀ CFU/mL)显著低于单用抗生素组(5.17-5.63 log₁₀ CFU/mL)，降幅达1.8-2.4 log₁₀。
3. 免疫调节作用：联用组TNF-α/IL-6表达较单用组降低2-3倍，同时IFN-γ呈现上升趋势，显示抗炎与免疫激活双重作用。

机制探讨
研究揭示了CBM孢子形成能力的关键作用——其耐酸耐热特性帮助菌体在胃酸和短暂高温悬浮中存活，进入肠道后萌发增殖。值得注意的是，尽管FDX对CBM的体外MIC(最小抑菌浓度)仅0.03 mg/L，但肠道内药物分布不均可能形成局部"安全区"，使益生菌逃逸抗生素杀伤。这种时空异质性解释了为何联用组仍能检测到活菌。

临床启示
该研究为鼻饲患者提供了可操作的联合给药方案：

• 技术层面：55°C温水悬浮10分钟的操作既保持药物稳定性，又兼顾护理便捷性
• 疗效层面：协同作用使C. difficile清除率提升约100倍，同时减轻结肠炎症
• 安全性：未观察到益生菌完全灭活或抗生素失效的情况

局限与展望
研究者指出，小鼠与人类肠道菌群存在差异，且未检测粪便中抗生素实际浓度。未来需开展临床研究验证该方案在人体中的效果，并深入探究孢子形成与定植效率的关系。

这项发表于《Experimental and Molecular Pathology》的研究，首次系统评估了同步悬浮技术的临床转化价值，为CDI的联合治疗提供了兼具创新性和实用性的解决方案。其重要意义在于打通了从实验室到病床的技术路径，使"益生菌-抗生素鸡尾酒疗法"真正具备可操作性。