奥拉帕尼(olaparib)在HRR基因突变罕见肿瘤中的超适应证应用：疗效与安全性分析

本研究针对同源重组修复(HRR)基因突变罕见肿瘤患者，探索了PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)超适应证应用的临床价值。研究人员通过单中心回顾性分析6例非标准适应证患者（包括胆管癌、肺癌等），发现1例患者持续25个月疾病稳定，且未出现预期外毒性。该研究为HRR通路相关罕见肿瘤的精准治疗提供了新证据，尤其对PALB2/ATM等非BRCA突变患者的用药具有重要参考价值。

　　

在肿瘤治疗领域，同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)通路缺陷已成为重要的治疗靶点。虽然PARP抑制剂如奥拉帕尼(olaparib)已获批用于BRCA1/2突变的卵巢癌、乳腺癌等适应证，但其在PALB2、ATM等其他HRR基因突变肿瘤及罕见部位（如胆管、神经内分泌系统）的应用仍缺乏系统研究。这些"超适应证"场景面临两大挑战：一是临床证据匮乏，二是治疗响应机制不明。针对这一科学盲区，Vall d'Hebron大学医院的研究团队开展了开创性探索。

研究人员采用单中心回顾性观察设计，筛选2019-2022年间接受奥拉帕尼超适应证治疗的6例患者。关键方法包括：1) 基于NGS的肿瘤分子谱分析（FoundationOne CDx^?和Ilumina^?平台）；2) 采用RECIST v1.1标准评估疗效；3) 通过CTCAE v5.0记录不良事件；4) 建立特殊用药委员会审核机制。所有患者均为转移性肿瘤且接受过≥3线治疗，为真实世界难治性病例。

结果部分呈现以下重要发现：

患者特征与分子谱
队列涵盖6种罕见肿瘤类型：1例PALB2 R753突变肝内胆管癌、1例ATM Q2210fs非小细胞肺癌、1例sBRCA2 E2981^**结直肠癌等。值得注意的是，2例患者显示高肿瘤突变负荷(TMB≥13 mut/Mb)，但仅1例RAD51核灶检测提示HR缺陷(HRD)。

疗效分析
最佳总体反应为3例疾病稳定(SD)和3例疾病进展(PD)。特别引人注目的是1例gBRCA2 IVS17-1G>C突变胰腺神经内分泌肿瘤患者，持续25个月SD且仍在治疗。而2例对铂类耐药(PD)的患者均未响应奥拉帕尼，提示铂类敏感性可能预测PARPi疗效。

安全性数据
4/6患者出现1-2级不良事件，包括贫血(2例)、乏力(3例)等，无≥3级毒性。仅1例需剂量调整至300mg/12h，安全性特征与说明书一致。

讨论部分揭示了多项重要启示：

1. 机制创新性：首次报道PALB2突变胆管癌对PARPi的响应，为"合成致死"理论拓展新场景。但ATM突变肺癌的疗效差异（本研究中SD vs JAVELIN研究的阴性结果），提示需区分激酶域与非激酶域突变。
2. 生物标志物探索：TP53突变可能通过上调RAD51介导PARPi耐药，而POLE突变导致的高TMB未转化为免疫治疗响应，反映微环境复杂性。
3. 临床实践影响：建立特殊用药委员会模式，为超适应证用药提供可推广的决策框架。

该研究发表于《Farmacia Hospitalaria》，其核心价值在于：① 首次系统评估奥拉帕尼在6类HRR突变罕见肿瘤中的表现；② 证实gBRCA2神经内分泌肿瘤的持久响应，为临床实践提供直接证据；③ 提出"铂类敏感性"可能作为超适应证用药的筛选指标。正如通讯作者María J. Carreras强调的，这些发现为开展更大规模篮子试验(basket trial)奠定了重要基础，尤其对缺乏标准治疗的罕见突变肿瘤患者具有重大意义。