二肽基肽酶4抑制剂利格列汀通过靶向NRF2通路抑制肝细胞癌生长的机制研究

本研究针对肝细胞癌（HCC）治疗中NRF2通路调控的难题，探索了糖尿病药物利格列汀（Linagliptin）的抗肿瘤潜力。研究人员通过体外实验和体内异种移植模型，证实利格列汀能通过激活ROS-NRF2-自噬轴双重调控HCC细胞死亡，联合NRF2抑制剂布鲁他醇（Brusatol）可显著增强抑癌效果。该研究为DPP4抑制剂在肿瘤治疗中的老药新用提供了理论依据，发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球癌症相关死亡的第二大病因，其治疗面临严峻挑战。随着糖尿病与HCC的关联性日益明确，糖尿病药物在肿瘤治疗中的潜在价值引发关注。二肽基肽酶4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）抑制剂作为2型糖尿病主流药物，近年被发现具有抗肿瘤特性，但其在HCC中的作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，核因子E2相关因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2, NRF2）作为氧化应激应答的核心调控因子，在HCC中呈现双重作用——既参与细胞保护又促进肿瘤进展，这为靶向治疗带来复杂挑战。

台中荣民总医院与国立中兴大学联合研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次系统阐释了DPP4抑制剂利格列汀通过调控NRF2通路抑制HCC生长的分子机制。研究采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、免疫印迹法检测通路蛋白表达，并建立裸鼠异种移植模型验证疗效。

Antibodies and drugs
研究使用特异性抗体检测cleaved caspase-3、LC3A/B等凋亡与自噬标志物，NRF2通路关键蛋白KEAP1、HO-1的表达变化。

Determination of the cytotoxicity of linagliptin to hepatoma cell lines
剂量依赖性实验显示，利格列汀在48小时对Hep3B细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）为85 μM，显著低于其他HCC细胞系。选择性指数分析证实其对正常肝细胞的低毒性特征。

Discussion
研究发现利格列汀通过诱导活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）爆发激活NRF2通路，同时触发自噬相关蛋白LC3-II转化。值得注意的是，持续NRF2激活会削弱药物效应，而联合NRF2抑制剂布鲁他醇可协同增强促凋亡作用，使肿瘤体积缩小61%。

Conclusion
该研究揭示利格列汀通过ROS-NRF2-自噬轴发挥双重调控作用：短期激活NRF2促进细胞保护，长期则导致促死亡效应。这一发现不仅为DPP4抑制剂的抗肿瘤机制提供新见解，更开创性地提出"DPP4抑制剂+NRF2抑制剂"的联合治疗策略，为临床转化奠定理论基础。研究团队特别指出，利格列汀独特的胆汁排泄特性（仅5%经肾清除）使其特别适用于合并肾功能障碍的HCC患者，具有重要临床意义。