综述：计算机辅助药物设计技术：连接发现与开发的桥梁

（编辑推荐）本文系统评述了计算机辅助（In-silico）药物设计技术如何通过虚拟筛选（VS）、分子对接、ADMET（吸收/分布/代谢/排泄/毒性）预测等方法，显著提升药物研发效率并降低成本，为传统实验导向模式提供了革命性替代方案。

　　

Abstract
传统药物发现过程存在效率低、成本高和损耗率大等缺陷。计算机模拟技术（In-silico）通过计算建模为连接药物发现与开发阶段提供了创新解决方案。本综述详细探讨了配体/结构基药物设计、虚拟筛选（Virtual Screening）、分子对接（Molecular Docking）等关键技术，及其在靶点识别、先导化合物优化和药代动力学预测中的应用价值。

核心技术解析
配体基药物设计
通过已知活性化合物数据库进行药效团建模，快速识别潜在先导分子。典型案例显示，该方法可将苗头化合物（Hit）发现周期缩短60%，尤其适用于GPCRs（G蛋白偶联受体）等难结晶靶点。

结构基药物设计
依赖靶标蛋白三维结构（如X射线晶体或冷冻电镜数据），通过分子动力学模拟（MD）预测结合自由能。阿尔茨海默病治疗靶点BACE₁抑制剂的开发即成功应用此策略。

关键流程突破
虚拟筛选
结合机器学习算法，从百万级化合物库中初筛候选分子。COVID-19疫情期间，针对SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）的虚拟筛选仅用72小时即锁定潜在抑制剂。

ADMET预测
采用定量构效关系（QSAR）模型预判化合物透膜性、CYP450代谢稳定性等特性。罗氏开发的抗流感药物奥司他韦早期研究中，该技术准确预测了口服生物利用度>80%。

行业影响
计算机辅助技术使单项目研发成本平均降低$2.3M，临床前周期压缩至12-18个月。辉瑞报道其JAK3抑制剂项目通过整合In-silico工具，将动物实验减少40%的同时提高临床转化成功率。

未来展望
量子计算与AI的融合将进一步提升分子模拟精度，而器官芯片（Organ-on-a-Chip）与In-silico模型的联用可能最终实现"数字患者"药物测试范式。