综述：揭秘胶质母细胞瘤：肿瘤微环境（TME）的影响与基因治疗进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了胶质母细胞瘤（GBM）治疗困境与突破，重点解析肿瘤微环境（TME）异质性对标准疗法（STUPP方案）的制约，以及基因治疗在临床前模型中的显著潜力，为转化医学研究提供关键方向。

　　

Abstract
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为最具侵袭性的实体脑肿瘤，其中位生存期仅14个月。现行STUPP方案（放疗联合替莫唑胺）因肿瘤微环境（TME）的动态异质性而疗效受限。研究表明，TME中肿瘤干细胞亚群、免疫抑制细胞及血管异常共同构成治疗屏障。

基因治疗突破
近年基因疗法通过靶向递送系统（如AAV载体）实现精准干预：

1. 抑癌基因修复：TP53基因编辑使肿瘤细胞凋亡敏感性提升3倍（小鼠模型）
2. 免疫调节：IL-12基因修饰的CAR-T细胞穿透血脑屏障效率达68%
3. 代谢干预：靶向IDH1^R132H突变体的CRISPR-Cas9显著延缓肿瘤进展

临床转化挑战
尽管临床前数据乐观，但载体安全性（如插入突变风险）、血脑屏障穿透效率（<30%系统性给药剂量）及免疫原性仍是瓶颈。最新溶瘤病毒（如DNX-2401）Ⅱ期试验显示12个月生存率提升至47%，印证组合疗法的必要性。

未来方向
基于单细胞测序的TME图谱绘制、时空特异性启动子开发（如hTERT启动子驱动疗法）及类器官模型验证将成为研究重点，推动个体化基因治疗从实验室向临床迈进。