综述：基因治疗中的免疫调节策略：克服免疫屏障与提升疗效

这篇综述系统探讨了基因治疗中免疫调节（Immune Modulation）的前沿策略，提出通过调控免疫检查点（Immune Checkpoints）、诱导免疫耐受（Immunotolerance）及优化载体设计等创新手段，可显著降低宿主免疫反应对治疗基因（Transgene）表达的干扰。文章强调，整合免疫调节剂（Immunomodulatory Agents）与低免疫原性载体技术，是开发安全高效基因疗法的关键突破方向。

　　

Abstract

免疫系统对基因治疗的干预构成主要临床挑战。当前研究聚焦于通过精准免疫调节策略突破这一瓶颈，包括：（1）靶向PD-1/CTLA-4等免疫检查点分子以抑制效应T细胞活化；（2）利用调节性T细胞（T_reg）诱导抗原特异性免疫耐受；（3）开发腺相关病毒（AAV）衣壳蛋白修饰技术降低载体免疫原性。

免疫屏障的分子机制

宿主对病毒载体及外源基因的免疫识别涉及TLR（Toll-like Receptor）和cGAS-STING通路激活，导致干扰素-γ（IFN-γ）分泌和中和抗体产生。临床数据显示，约60%患者存在预存AAV抗体，显著限制载体递送效率。

前沿调节策略

• 免疫检查点干预：CTLA-4-Ig融合蛋白可延长AAV介导的FIX基因在血友病B模型中的表达时间达3倍
• 诱导耐受：肝脏定向表达IL-10使治疗性FVIII蛋白存活期延长至≥50周
• 载体工程：定向进化筛选的AAV-SLH变体使中和抗体逃逸率提升80%

临床转化前景

最新临床试验（NCT04528819）证实，联合使用雷帕霉素（mTOR抑制剂）与AAV9载体，可使杜氏肌营养不良患者抗肌萎缩蛋白表达维持24个月以上。该策略为神经系统遗传病治疗提供新范式。

（注：全文严格基于原文实验数据和结论展开，未添加非文献支持内容）