综述：苯并噻唑类化合物的合成及其抗癌机制研究的最新进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了2020-2024年苯并噻唑(Benzothiazole)衍生物的结构修饰策略，重点探讨其通过结构-活性关系(SAR)和分子对接(Molecular Docking)等计算手段优化为选择性抗癌剂的突破性进展，为靶向药物设计提供新思路。

　　

Abstract
苯并噻唑骨架因其独特的电子结构和多样的生物活性成为抗癌药物研发热点。近年研究发现，通过C-2位引入氨基吡啶基团、N-甲基化修饰以及7位卤素取代等结构改造，可显著增强其对拓扑异构酶IIα(TopoIIα)和表皮生长因子受体(EGFR)的抑制活性。

结构优化策略
• 杂环融合：在噻唑环稠合咪唑₂片段使IC₅₀值降低至纳米级
• 电子效应调控：7-F取代物通过σ-hole效应增强与KRAS^G12D突变蛋白结合
• 前药设计：羧酸酯化衍生物显著改善口服生物利用度(F>85%)

作用机制突破
最新研究表明，代表性化合物BP-1-28可通过双重机制发挥作用：

1. 阻滞细胞周期于G₂/M期，下调Cyclin B1/CDK1复合物表达
2. 激活线粒体凋亡通路，伴随Bax/Bcl-2比值升高和caspase-3切割

计算化学助力
采用分子动力学模拟(MD)揭示关键结合模式：

• 2-苯胺基衍生物与PI3Kγ形成稳定的氢键网络(ΔG_bind=-9.8 kcal/mol)
• 药效团模型识别出疏水中心(H₁)和氢键受体(A₂)为必需特征

临床转化挑战
尽管体外活性优异(如NSCLC细胞系A549抑制率>90%)，但部分先导化合物存在hERG通道抑制风险(IC₅₀<1μM)。通过引入极性基团降低logP值(<3.5)成为当前优化重点。

未来展望
结合人工智能(AI)虚拟筛选与DEL技术，开发靶向肿瘤代谢酶(如IDH1^R132H)的新型苯并噻唑变构抑制剂，或将成为下一代抗癌药物研发方向。