综述：脑屏障渗透性药物开发及治疗策略新进展

（编辑推荐）本综述系统剖析了血脑屏障（BBB）的结构功能特性及其对中枢神经系统（CNS）药物递送的制约，重点探讨了纳米载体（如脂质体、SLN）、受体介导转胞吞（RMT）及聚焦超声等突破性技术，为阿尔茨海默病、胶质母细胞瘤等难治性CNS疾病治疗提供了创新思路。

　　

血脑屏障（BBB）的生物学特性
作为中枢神经系统（CNS）的守护者，BBB由脑微血管内皮细胞通过紧密连接（TJs）、粘附连接（AJs）与周细胞、星形胶质细胞共同构成动态界面。其物理屏障特性（分子量<400-500 Da、LogP 1.5-3.0的分子易穿透）与主动外排机制（如P-糖蛋白）显著制约了>98%小分子药物的脑部蓄积。

突破BBB的递送策略
• 纳米载体技术：脂质体通过表面聚乙二醇（PEG）修饰延长循环时间，固体脂质纳米粒（SLN）可负载亲脂性药物穿越BBB。
• 生物模拟策略：转铁蛋白受体（TfR）介导的转胞吞（RMT）途径实现抗体药物靶向递送，细胞穿透肽（CPPs）如TAT可携带大分子跨越屏障。
• 物理开放屏障：聚焦超声（FUS）联合微泡暂时性开放TJ蛋白，使化疗药物如阿霉素脑内浓度提升5倍。

前沿治疗模式
基因编辑病毒载体（AAV9）展现穿越BBB的天然倾向，鼻-脑通路利用嗅神经的解剖优势实现绕过BBB的递送。外泌体作为天然纳米载体，其表面CD47可避免巨噬细胞清除，显著提高siRNA递送效率。

临床转化挑战
尽管在胶质瘤模型中聚合物纳米粒实现28%的肿瘤蓄积率，但载体毒性（如阳离子聚合物引起的补体激活）和脱靶效应（RMT策略的肝脾截留）仍是重大障碍。未来需结合类器官模型与人工智能预测，开发个体化递送方案。