综述：激活转录因子3在乳腺癌进展中的作用：抑癌基因与癌基因的双重视角

这篇综述系统阐述了ATF3（激活转录因子3）在乳腺癌中的双重调控机制，其作为应激响应核心分子，通过PI3K/AKT、MAPK等通路调控细胞增殖、凋亡、EMT（上皮-间质转化）及免疫微环境，在肿瘤抑制与促癌作用中呈现高度情境依赖性，为乳腺癌个体化治疗提供新靶点。

　　

ATF3在生理状态下的功能
作为CREB/ATF转录因子家族成员，ATF3通过bZIP结构域响应DNA损伤、氧化应激等刺激。其五种可变剪接体（如ATF3-Δzip2c）在代谢调控中发挥关键作用，例如通过抑制PPARγ影响脂质代谢。

ATF3的抑癌机制
在乳腺癌早期，ATF3通过下调CCND1（细胞周期蛋白D1）和IRS2（胰岛素受体底物2）抑制细胞增殖。与p53协同可诱导凋亡，而在肝癌中能阻断NF-κB通路抑制转移。

促癌作用的分子开关
晚期乳腺癌中ATF3表现促癌特性：通过SUMO化修饰（K42位点）增强稳定性，激活Twist1促进EMT。临床数据显示50-80%患者存在ATF3基因扩增（染色体1q区），其表达水平与淋巴结转移正相关。

免疫微环境调控者
ATF3通过IL-6/STAT3轴重塑肿瘤微环境，招募M2型巨噬细胞。在三阴性乳腺癌中，其诱导的PD-L1上调可能导致免疫逃逸。

治疗抵抗的双刃剑
化疗药物（如阿霉素）可诱导ATF3高表达，通过Bcl-2家族调控凋亡阈值。内分泌治疗中，ATF3与雌激素受体α（ERα）的交叉对话影响他莫昔芬敏感性。

临床转化潜力
GEPIA数据库分析显示，ATF3在1085例乳腺癌组织表达显著高于正常组织（p<0.01），且与TNM分期呈正相关。其双重功能提示需结合分子分型开发靶向策略，如联合PARP抑制剂用于BRCA突变型患者。

未来挑战
需明确ATF3调控网络的时间-空间特异性，开发亚型选择性调节剂。m⁶A甲基化（如METTL3介导）和miR-590-3p等表观遗传机制可能成为干预新靶点。