微波辅助Pd/C催化Buchwald-Hartwig偶联反应：生物基溶剂2-MeTHF体系下的绿色Csp2–N键构建新策略

本研究针对传统Buchwald-Hartwig偶联反应中均相钯催化剂成本高、溶剂毒性大等问题，开发了以可回收Pd/C为催化剂、生物基溶剂2-MeTHF为介质、微波辅助加热的绿色合成体系。该方案成功合成17种芳胺衍生物，反应时间缩短6倍，E-Factor降至5.8-14.9，实现了催化剂、配体及溶剂的循环利用，为药物分子绿色合成提供了新范式。

　　

在药物研发和精细化工领域，Buchwald-Hartwig偶联反应作为构建C^sp2–N键的关键技术，广泛应用于抗肿瘤药物（如Abemaciclib）、激酶抑制剂（如LY2784544）等活性分子合成。然而传统方法依赖昂贵的均相钯催化剂和有毒溶剂，且存在配体分离困难、反应能耗高等缺陷。据统计，每生产1kg API（活性药物成分）平均产生25-100kg废弃物，其中钯残留和卤素副产物（如KBr）尤其突出。如何实现该反应的绿色化升级，成为合成化学领域亟待突破的难题。

针对这一挑战，研究人员在《Green Synthesis and Catalysis》发表创新成果，将商用Pd/C（钯/碳）催化剂与生物基溶剂2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）相结合，并引入微波（MW）辐射技术。通过系统优化发现：在110°C、10 bar压力下，2-MeTHF能有效溶解碱基而抑制无机盐析出，配合XPhos配体可使Pd/C催化效率提升至99%转化率。微波辐照使反应时间从12小时缩短至2小时，且通过蒸馏回收95%溶剂、91%配体和90%助溶剂正庚烷，最终实现E-Factor最低至2.2（10mmol规模）。

关键技术包括：1）微波辅助动态加热控制（150W功率）；2）HR-TEM（高分辨透射电镜）和XRD（X射线衍射）表征催化剂稳定性；3）MP-AES（微波等离子体原子发射光谱）检测钯流失率；4）无色谱柱纯化工艺。

结果与讨论

1. 溶剂筛选：对比THF、甲苯等7种溶剂，2-MeTHF因适中的极性和生物降解性脱颖而出，在90°C下6小时即达80%收率，优于CPME（环戊基甲醚）的79%。
2. 能量优化：MW辐照使反应活化能降低，110°C时2小时完成转化，较热加热节能83%。浓度实验显示0.7 mol/L可避免"热点"效应。
3. 底物拓展：成功应用于环己胺（1a）、苯胺（1k）等17种胺类与卤代芳烃（如3-溴吡啶2e）的偶联，收率75-96%，其中氯苯（2b）活性媲美溴苯。
4. 催化剂循环：Pd/C经5次循环仍保持>90%活性，HR-TEM显示Pd纳米颗粒仅从2.7±0.6 nm轻微聚集至3.5 nm，XRD证实残留KBr（27°特征峰）是主要失活因素。
5. 机理验证：热过滤实验（34%转化停滞）和汞中毒试验（24%转化）证实反应遵循异相催化机制，与Sajiki报道的Pd-dppf均相路径截然不同。

这项研究通过"三位一体"绿色策略（异相催化+生物溶剂+MW技术），将原子经济性（AE）提升至89%，反应质量效率（RME）提高至45%。特别是2-MeTHF的光降解特性（源自糠醛生物质）和Pd/C的廉价优势（10wt%商用），使该技术具备工业化潜力。作者指出，未来需解决KBr污染导致的催化剂长期失活问题，建议开发原位盐去除或Pd/C再生工艺。这项工作为API生产的绿色化提供了普适性解决方案，其径向多边形评估模型（VMR）显示在MRP（材料回收参数）指标上较传统方法提升300%，标志着C-N偶联反应进入可持续催化新时代。