ATG5启动子多态性rs510432通过调控C/EBPβ结合影响噪声性耳聋易感性的机制研究

本研究针对噪声性听力损失(NIHL)的遗传机制，通过688例病例-667例对照的关联分析，发现ATG5基因rs510432多态性CT/TT基因型可通过增强C/EBPβ转录因子结合效率，上调ATG5表达并激活自噬通路(LC3-II↑/p62↓)，从而降低NIHL风险。该成果为NIHL的早期预警提供了新型分子标志物，发表于《Hearing Research》。

　　

研究背景
噪声性听力损失(NIHL)作为全球最常见的职业性疾病之一，已影响超过1.5亿人口。世界卫生组织预测，到205年全球将有2.5亿人遭受听力损失困扰。在中国制造业工人中，NIHL患病率高达24.38%，成为重大公共卫生问题。尽管已知噪声会通过机械损伤和氧化应激等途径损害耳蜗毛细胞，但约30%的噪声暴露者仍会发生听力损失，提示遗传因素的关键作用。

近年研究发现，自噬(autophagy)这一高度保守的细胞自我降解过程，可能在听觉系统保护中发挥重要作用。特别是自噬相关基因ATG5被证实参与毛细胞存活和听觉功能维持。然而，ATG5基因多态性如何影响NIHL易感性，其分子机制尚属空白。

研究方法
江苏省某研究团队对1355名噪声暴露工人(688例NIHL患者/667例对照)开展病例对照研究，采用MassARRAY系统进行ATG4C/ATG5/ATG7基因SNP分型。通过qPCR、ELISA检测基因表达和血浆标志物，结合双荧光素酶报告基因实验和染色质免疫共沉淀(ChIP)分析rs510432的功能效应。使用siRNA敲低HEI-OC1细胞中C/EBPβ，Western blot检测自噬标志物(LC3-II、p62)和凋亡相关蛋白(Bcl-2、Caspase-3)。

研究结果

SNP rs510432与NIHL易感性关联
• ATG5 rs510432 CT/TT基因型携带者NIHL风险较CC型降低23.4%(OR=0.766, 95%CI: 0.598-0.981)
• 男性、年龄≥40岁、高噪声暴露(≥85 dB)亚组中保护效应更显著

分子表型分析
• rs510432 CT/TT型个体ATG5 mRNA表达量较CC型提高1.82倍，血浆ATG5蛋白水平增加67.5%
• CT/TT型血浆中抗氧化指标(SOD、GSH-Px)和抗凋亡蛋白Bcl-2显著升高，促凋亡因子Caspase-3降低

机制解析
• 双荧光素酶实验证实rs510432-T等位基因使ATG5启动子活性增强2.1倍
• ChIP显示C/EBPβ在rs510432-C型结合效率比T型高3.3倍
• HEI-OC1细胞中敲低C/EBPβ可上调ATG5和LC3-II表达，同时抑制p62，诱导自噬流激活

研究意义
该研究首次揭示ATG5 rs510432通过"C/EBPβ-ATG5-自噬"轴调控NIHL易感性的分子机制：

1. 临床价值：rs510432可作为NIHL风险预测的遗传标志物
2. 理论创新：阐明自噬通路在噪声性耳蜗损伤中的保护作用
3. 干预靶点：提示C/EBPβ-ATG5调控网络是NIHL防治的潜在靶标

研究团队特别指出，该发现为开发基于自噬调控的NIHL个体化防护策略提供了理论依据，对职业健康监护和精准医学实践具有重要指导意义。论文成果已发表于听力学领域权威期刊《Hearing Research》。