茯苓酸通过调控EETs水平抑制淋巴纤维化缓解继发性淋巴水肿

针对继发性淋巴水肿缺乏有效治疗手段的临床难题，浙江大学团队聚焦传统中药茯苓活性成分茯苓酸(PA)，通过体内外实验证实其通过AA-CYP2C8/CYP2J2-EETs-sEH-DHETs代谢通路提升EETs水平，显著改善TGF-β1诱导的淋巴管内皮细胞(LECs)纤维化并促进淋巴管新生，为淋巴水肿治疗提供新靶点。

　　

淋巴水肿是一种困扰全球2.5亿患者的慢性疾病，乳腺癌术后患者中发生率高达20%。这种疾病以淋巴回流障碍、蛋白液体积聚为特征，最终导致组织纤维化——就像给淋巴管"套上枷锁"。更棘手的是，目前临床采用的按摩、压力治疗等手段仅能暂时缓解症状，而转化生长因子-β₁(TGF-β₁)的异常激活会同时加剧纤维化和抑制淋巴管再生，形成恶性循环。传统中药茯苓中的活性成分茯苓酸(PA)因其抗炎、抗氧化和抗纤维化特性引起关注，但其对淋巴系统的调控机制仍是未解之谜。

浙江省人民医院团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，通过构建小鼠尾环淋巴水肿模型，结合LECs体外实验，首次揭示PA通过调控花生四烯酸(AA)代谢通路关键酶——细胞色素P450 2C8/2J2(CYP2C8/CYP2J2)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)，提升具有抗纤维化作用的环氧二十碳三烯酸(EETs)水平，实现"一箭双雕"：既减少α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和胶原III沉积改善纤维化，又促进淋巴管新生。研究采用转录组测序、免疫荧光染色、Western blot等技术，临床样本验证了淋巴纤维化程度与疾病分期的正相关性。

【Lymphatic vessel fibrosis worsens with disease progression】
临床样本分析显示，60-68岁女性淋巴水肿患者的病变淋巴管中，随着ISL临床分期进展，纤维化标志物表达显著增强，为后续机制研究奠定临床基础。

【PA促进淋巴管功能重建的机制】
体外实验证实，PA处理可逆转TGF-β₁对LECs的抑制作用：划痕实验显示迁移能力提升2.1倍，管形成实验显示分支点数增加68%。分子机制上，PA使CYP2C8/CYP2J2表达上调37%，sEH下调45%，导致EETs/DHETs比值升高3.2倍，有效阻断TGF-β₁/Smad信号通路激活。

【动物模型验证】
小鼠尾环模型中，PA治疗组较对照组尾体积减少42%，Masson染色显示胶原沉积减少61%，LYVE-1⁺新生淋巴管密度增加2.3倍，证实PA通过AA-EETs代谢轴实现功能修复。

这项研究不仅首次阐明PA通过代谢重编程治疗淋巴水肿的机制，更创新性地提出"代谢干预"替代传统抗TGF-β₁策略，避免直接抑制TGF-β₁引发的自身免疫风险。Xiang Fang和Tianzheng Xiao等作者强调，源自《本草纲目》记载的茯苓，其活性成分PA展现的"多靶点、低毒性"优势，为开发植物药来源的淋巴水肿治疗药物提供了新思路。未来研究可进一步优化PA给药方案，并探索其与现有物理疗法的协同效应。