醛糖还原酶抑制剂Epalrestat通过抑制糖代谢减轻阿霉素诱导的心脏毒性

阿霉素(DOX)是高效化疗药物，但其心脏毒性限制了临床应用。本研究通过动物实验证实，醛糖还原酶抑制剂Epalrestat(EPS)能显著改善DOX诱导的心功能损伤，其机制涉及抑制AGE-RAGE/NF-κB通路、减少ROS生成和维持线粒体膜电位。该发现为化疗心脏保护提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，阿霉素(DOX)作为蒽环类化疗药物的代表，虽能显著提高多种恶性肿瘤的生存率，却因其剂量依赖性的心脏毒性成为临床应用的"双刃剑"。据统计，约9%的患者在接受阿霉素治疗一年后出现左心室射血分数下降，这种特殊类型的心脏损伤被称为阿霉素诱导的心脏毒性(DIC)。传统心衰治疗药物如肾素-血管紧张素系统拮抗剂和β受体阻滞剂，往往难以针对性解决DIC复杂的病理机制。

DIC的发生涉及氧化应激、线粒体损伤、铁死亡、炎症和凋亡等多重因素。近年研究发现，DOX还会引发全身性胰岛素抵抗和血糖升高，提示心脏代谢紊乱可能是DIC的关键环节。更引人注目的是，晚期糖基化终末产物(AGEs)及其受体RAGE构成的信号通路，通过激活核因子κB(NF-κB)触发炎症反应，在糖尿病并发症和心血管疾病中扮演重要角色。醛酮还原酶家族1成员B1(AKR1B1)作为糖代谢关键酶，其抑制剂Epalrestat(EPS)已被证明可改善糖尿病并发症，但能否缓解DIC尚待阐明。

针对这一科学问题，蚌埠医学院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表研究，通过系统的动物实验和分子机制探索，首次揭示了EPS对DIC的保护作用及其独特机制。研究采用24只C57BL/6小鼠，分为生理盐水对照组、EPS单独处理组、DOX模型组和DOX+EPS联合处理组。通过腹腔注射累积剂量20 mg/kg的DOX建立心脏毒性模型，同时给予100 mg/kg/天的EPS干预四周。

关键技术方法包括：超声心动图评估心功能，检测血清心肌损伤标志物(CK-MB、LDH、BNP)，透射电镜观察线粒体超微结构，流式细胞术检测ROS水平和线粒体膜电位，Western blot分析凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、caspase-3)及NF-κB表达，以及转录组学分析关键信号通路。

【EPS alleviated DOX-induced cardiac injury and cardiac dysfunction in vivo】
通过超声心动图发现，DOX组小鼠左心室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(LVFS)显著降低，左心室后壁厚度(LVPWd和LVPWs)明显变薄，而EPS处理有效逆转了这些心功能参数异常。血清学检测显示EPS剂量依赖性降低CK-MB、LDH和BNP水平，证实其减轻心肌损伤的作用。

【Discussion】
分子机制研究表明，EPS通过多重途径发挥心脏保护作用：1)抗氧化作用：降低ROS生成和脂质过氧化，提升血清抗氧化酶水平；2)抗凋亡效应：下调促凋亡蛋白Bax和caspase-3，上调抗凋亡蛋白Bcl-2；3)抑制炎症：减少NF-κB介导的炎症因子产生；4)维持线粒体功能：保护线粒体膜电位和超微结构完整性。转录组分析进一步揭示AGE-RAGE信号通路和内分泌抵抗是EPS作用的关键靶点。

研究结论强调，EPS作为AKR1B1特异性抑制剂，通过调控糖代谢和AGE-RAGE/NF-κB信号轴，形成针对DIC的"多靶点"保护网络。这一发现不仅为化疗心脏毒性提供了新型干预策略，还可能通过改善DOX的代谢特性而增强其抗肿瘤疗效，实现"减毒增效"的双重目标。该研究为开发化疗辅助药物提供了重要理论依据，具有显著的临床转化价值。