USP48通过NEK7/NLRP3/caspase-1/GSDMD信号轴促进肺泡巨噬细胞焦亡加剧脓毒症急性肺损伤

本研究针对脓毒症急性肺损伤（ALI）中肺泡巨噬细胞（AMs）焦亡的调控机制展开探索，揭示去泛素化酶USP48通过稳定NEK7激活NLRP3炎症小体，促进caspase-1/GSDMD依赖性焦亡的关键作用。该发现为ALI治疗提供了新靶点，论文发表于《International Immunopharmacology》。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤（ALI）是重症监护病房高死亡率的主要原因，其核心病理机制与肺泡巨噬细胞（AMs）过度激活导致的炎症风暴密切相关。尽管已知NLRP3炎症小体驱动的焦亡（pyroptosis）是AMs死亡的关键途径，但上游调控因子仍不明确。桂林医学院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了去泛素化酶USP48通过NEK7/NLRP3/caspase-1/GSDMD信号轴加剧ALI的分子机制。

研究采用盲肠结扎穿孔（CLP）小鼠模型模拟脓毒症，结合脂多糖（LPS）诱导的AMs体外实验，通过基因敲降、免疫共沉淀（Co-IP）和泛素化分析等技术，系统阐明了USP48的病理作用。

USP48在脓毒症ALI中表达上调
CLP模型小鼠肺组织和LPS刺激的AMs中USP48表达显著升高，免疫荧光证实其富集于CD68⁺巨噬细胞。

USP48促进NLRP3炎症小体激活
体内外实验显示，USP48敲降显著减轻肺水肿和炎症因子释放，并抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD通路介导的焦亡。

USP48与NEK7的分子互作机制
Co-IP证实USP48直接结合NEK7，通过去泛素化延长NEK7半衰期，从而增强NLRP3炎症小体组装。回补实验证明NEK7过表达可逆转USP48敲降的保护效应。

结论与意义
该研究首次阐明USP48-NEK7轴通过调控NLRP3依赖性焦亡加重ALI的机制，不仅填补了脓毒症肺损伤中泛素化修饰调控的空白，还为开发靶向USP48的ALI治疗策略提供理论依据。作者Aijun Jia团队强调，干预AMs焦亡可能是突破当前ALI治疗瓶颈的新方向。