机器学习与RNA测序整合分析揭示TGFBI作为HIV相关股骨头坏死治疗靶点

本研究针对HIV感染者股骨头坏死(ONFH)的分子机制不明、治疗靶点缺乏的难题，通过生物信息学与机器学习方法挖掘关键枢纽基因。研究人员整合GEO数据库中ONFH(GSE123568)和HIV(GSE106792)队列的RNA测序数据，运用Limma差异分析、WGCNA共表达网络、PPI互作网络构建及LASSO/Boruta算法筛选，首次鉴定出TGFBI和PTAFR等21个共享基因，预测5种靶向TGFBI的小分子药物。该研究为HIV相关ONFH的精准治疗提供了新靶点，发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，具有重要临床转化价值。

　　

股骨头坏死(ONFH)被称为"不死的癌症"，患者常因剧烈髋关节疼痛和功能障碍丧失劳动能力。特别值得注意的是，HIV感染者发生ONFH的风险比普通人群高20倍以上，但两者间的分子桥梁始终迷雾重重。现有治疗手段仅能延缓病情进展，当务之急是揭示HIV如何"腐蚀"骨骼的分子机制。

为解决这一难题，研究人员开展了一项融合多组学与人工智能的创新研究。通过整合GEO数据库中30例ONFH样本(GSE123568)和24例HIV样本(GSE106792)的转录组数据，团队首先运用Limma包鉴定出384个ONFH差异基因(DEGs)和83个HIV差异基因。加权基因共表达网络分析(WGCNA)发现，蓝色模块与ONFH表型相关性最高(r=0.53)。通过维恩图交叉获得21个共享基因，其中TGFBI(转化生长因子β诱导基因)在两组数据中均显著上调。

蛋白互作网络(PPI)结合机器学习筛选确认TGFBI为核心枢纽基因。免疫浸润分析揭示单核细胞(p=0.018)和M2型巨噬细胞(p=0.026)在ONFH组异常活跃，这些细胞恰是TGFBI的主要分泌源。分子对接预测氟哌啶醇、雌莫司汀等5种FDA批准药物可与TGFBI蛋白结合，其中氟哌啶醇的结合能低至-7.1kcal/mol。

关键技术包括：

1. 从GEO获取ONFH(GSE123568)和HIV(GSE106792)队列RNA-seq数据
2. Limma差异分析结合WGCNA模块筛选
3. LASSO回归和Boruta算法进行特征选择
4. CIBERSORT反卷积法量化免疫细胞浸润
5. 分子对接预测TGFBI靶向药物

【主要发现】

1. 差异基因分析：ONFH组发现265个下调基因(如COL2A1)和119个上调基因(包括TGFBI)，HIV组81个基因上调(含TGFBI)
2. 枢纽基因筛选：PPI网络度值分析结合机器学习确定TGFBI(degree=12)和PTAFR(degree=9)为关键节点
3. 免疫微环境：单核细胞(p=0.018)和M2巨噬细胞(p=0.026)显著浸润，与TGFBI表达正相关(r=0.62)
4. 药物预测：氟哌啶醇通过形成3个氢键稳定结合TGFBI蛋白活性口袋

研究首次阐明TGFBI是连接HIV感染与骨坏死的关键分子开关。该蛋白既能促进炎症因子释放破坏血管内皮，又能抑制成骨细胞分化，形成"双重打击"效应。预测的靶向药物中，氟哌啶醇作为多巴胺拮抗剂，可能通过调控TGFBI-整合素信号通路改善骨微循环。

这项研究突破性地构建了"HIV-单核细胞/TGFBI-血管损伤-骨坏死"的分子轴，为开发靶向治疗提供新思路。未来可进一步探索：①TGFBI调控骨细胞凋亡的具体机制；②预测药物在动物模型中的疗效验证；③开发针对HIV感染者ONFH的早期诊断标志物 panel。该成果不仅为临床治疗提供精准靶点，更开创了感染性疾病并发症研究的新范式。