综述：探索神经元细胞中Tau蛋白与PrPC的生物学关联：GSK3β作为关键调控因子

这篇综述深入探讨了神经元中朊蛋白（PrPC）与微管相关蛋白tau的生理及病理关联，提出糖原合成酶激酶3β（GSK3β）是两者功能交叉的核心分子开关。作者系统梳理了PrPC通过抑制GSK3β活性调控tau外显子10选择性剪接的机制，同时揭示tau可反式激活PRNP基因转录的双向调控网络，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD和朊病毒病）的共病机制提供了新视角。

　　

细胞朊蛋白（PrP^C）的生物学特性

作为GPI锚定的细胞表面糖蛋白，PrP^C在成年中枢神经系统神经元和胶质细胞中高表达。其基因PRNP具有高度保守性，启动子区域含Sp1、AP1等转录因子结合位点。生理状态下，PrP^C通过铜离子结合发挥抗氧化功能，调控超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽还原酶（GR）活性，并参与神经前体细胞分化。值得注意的是，PrP^C能促进GSK3β第9位丝氨酸磷酸化，从而抑制该激酶活性——这一发现为理解其与tau的交互作用埋下伏笔。

Tau蛋白的复杂调控网络

由MAPT基因编码的tau蛋白通过可变剪接产生6种亚型，差异在于外显子10编码的微管结合重复域（3R/4R）和氨基端插入片段（0N/1N/2N）。发育过程中3R tau占主导，而成熟神经元中4R tau显著增加。tau的微管稳定功能受GSK3β、CDK5等激酶动态调控：磷酸化状态决定其与微管结合强度，4R亚型展现更高亲和力。有趣的是，3R tau会更强抑制驱动蛋白/动力蛋白的微管结合，暗示亚型平衡对轴突运输的关键影响。

病理状态下的致命联盟

在朊病毒病中，错误折叠的PrP^Sc可诱发tau异常磷酸化。动物模型显示，感染牛海绵状脑病（BSE）的脑组织出现Ser396/404位点tau磷酸化增加，人类克雅氏病（CJD）患者脑脊液中亦可检测到磷酸化tau升高。相反，在tau蛋白病如AD中，PrP^C成为tau寡聚体的膜受体，介导其内化传播。但矛盾的是，tau-PrP^C结合同时触发PrP^C的α-切割，产生具有神经保护作用的N1片段——这种双向调控构成疾病进展的"分子刹车"。

生理协同的分子基础

免疫共沉淀实验证实天然PrP^C与tau存在直接相互作用，其结合位点可能位于PrP^C的23-32氨基酸区域。基因调控层面更呈现精巧闭环：tau通过AP1转录因子激活PRNP启动子，而PrP^C则通过抑制GSK3β增加4R tau亚型比例。这种双向调节在神经元分化中尤为关键：PrP^C表达高峰与tau转录上调同步出现，共同促进轴突靶向和微管稳定性。

GSK3β：交汇的十字路口

作为PrP^C-tau轴的核心枢纽，GSK3β活性变化产生多向效应：既调控tau磷酸化状态影响微管动力学，又通过外显子10剪接决定亚型比例。在PrP^C缺失模型中，GSK3β持续活化导致线粒体运输速度下降，印证该通路对维持神经元功能的中心地位。这种三方互作网络为理解神经退行性病变的共性机制提供了全新框架，也为靶向GSK3β的多病种治疗策略奠定理论基础。

C

C与tau的基因调控关系示意图'>