Macluraparishin C通过激活抗氧化/MAPK信号通路增强神经保护作用对抗氧化应激诱导的神经退行性变

本研究针对氧化应激在神经退行性疾病中的关键作用，探索了新型化合物Macluraparishin C（MPC）的神经保护机制。研究人员通过体内外实验证实，MPC预处理能显著减少tGCI（短暂性全脑缺血）模型中海马CA1区神经元死亡，并抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化。MPC通过下调MAPK通路（ERK/JNK/p38）磷酸化，上调抗氧化酶（SOD2/GPX1/CAT）表达，降低LDH释放并提升BDNF水平，为治疗缺血性脑损伤提供了新策略。该成果发表于《Molecular Neurobiology》，为氧化应激相关神经疾病治疗带来突破性进展。

　　

神经退行性疾病已成为全球公共卫生的重大挑战，其中氧化应激被认为是导致神经元损伤的核心机制。当脑组织遭遇缺血再灌注损伤时，活性氧(ROS)的爆发会引发脂质过氧化、DNA断裂和线粒体功能障碍，最终导致海马CA1区选择性神经元死亡——这正是阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的关键病理特征。尽管现有研究已发现MAPK信号通路和抗氧化防御系统在神经保护中的重要性，但能够同时调控这两大机制的高效神经保护剂仍属稀缺。

针对这一科学难题，韩国全北国立大学兽医学院的Md Shiblee Sadik Sabuj等研究人员开展了一项突破性研究。他们从桑科植物Maclura tricuspidata中分离出新型parishin衍生物MPC，通过体内蒙古沙鼠tGCI模型和体外SH-SY5Y细胞系实验，系统评估了其对氧化应激损伤的干预效果。研究发现，MPC不仅能显著提升神经元存活率，还能通过"双管齐下"的作用机制——既抑制促凋亡的MAPK磷酸化，又激活内源性抗氧化防御——为神经保护提供了全新解决方案。这项重要成果发表在《Molecular Neurobiology》期刊上，为开发多靶点神经保护药物奠定了理论基础。

研究主要采用五种关键技术：1）蒙古沙鼠tGCI模型构建（通过双侧颈总动脉夹闭5分钟诱导缺血）；2）组织学分析（包括尼氏染色、FJB荧光染色评估神经元损伤）；3）免疫组化（检测NeuN、Iba-1、GFAP等标志物）；4）Western blot（分析MAPK通路蛋白和抗氧化酶表达）；5）SH-SY5Y细胞实验（MTT法测细胞活力，LDH法测氧化损伤）。

研究结果

MPC减轻tGCI诱导的神经元丢失
通过NeuN免疫染色发现，tGCI组海马CA1区锥体神经元数量锐减至对照组的30%，而MPC预处理组神经元密度恢复至接近正常水平。尼氏染色显示MPC能防止缺血导致的细胞皱缩和核固缩，FJB荧光证实其减少65%的变性神经元。

MPC抑制神经炎症反应
免疫组化显示MPC使活化的小胶质细胞（Iba-1⁺）减少42%，星形胶质细胞（GFAP⁺）增生降低38%，其细胞形态从激活态的肥大状恢复为静息态的分支状。

MPC调控MAPK/抗氧化通路
Western blot揭示MPC显著抑制ERK、JNK、p38的磷酸化（p<0.05），同时使海马组织SOD2和GPX4蛋白表达提升2.1-2.8倍。在SH-SY5Y细胞中，MPC预处理使H₂O₂诱导的LDH释放降低57%，并上调BDNF mRNA表达3.2倍。

讨论与意义
该研究首次阐明MPC通过"抗氧化-MAPK"双轴机制发挥神经保护作用：一方面通过激活SOD2/GPX4等内源性抗氧化酶清除ROS，另一方面抑制ERK/JNK/p38过度活化阻断凋亡信号。特别值得注意的是，MPC代谢产物gastrodin和4-HBA均为已知神经保护剂，提示其可能具有多级药效团。在转化医学层面，MPC对tGCI的保护效果为预防缺血性卒中后痴呆提供了新思路，其提升BDNF的特性对突触可塑性修复更具独特价值。未来研究可进一步优化MPC给药方案，并探索其在阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病中的应用潜力。