综述：Gepants在初级医疗中的应用：偏头痛急性和预防性治疗的靶向策略

这篇综述深入探讨了CGRP（降钙素基因相关肽）受体拮抗剂（gepants）作为偏头痛治疗新靶点的临床应用。文章系统梳理了三代gepants（包括ubrogepant、rimegepant、atogepant和zavegepant）的药理学特性、临床试验数据及真实世界证据（RWE），强调其通过特异性阻断CGRP通路实现无血管收缩作用的优势，为对曲坦类（triptans）不耐受或存在心血管（CV）风险的患者提供了新选择。文中特别指出gepants在药物过度使用性头痛（MOH）管理中的独特价值，并分析了其在初级医疗场景下的应用策略。

　　

Gepants在初级医疗中的靶向治疗革命

引言
偏头痛作为全球致残性疾病前五名，其复杂的病理生理机制涉及三叉神经血管系统（TGVS）激活和CGRP释放。最新研究表明，CGRP诱导的血管扩张和神经源性炎症是偏头痛发作的核心环节，这为gepants这类特异性CGRP受体（CGRP-R）拮抗剂的开发奠定了理论基础。

Gepants类药物的发展历程
第一代gepants因肝毒性等问题研发受阻，而第二代药物通过结构优化解决了安全性问题：

• Ubrogepant：首个FDA批准（2019年）的急性治疗药物，50/100mg口服片剂，半衰期5-7小时
• Rimegepant：唯一兼具急性（75mg ODT）和预防性（隔日给药）适应症的药物，在女性群体中疗效显著
• Atogepant：首个专为预防性治疗设计的每日口服制剂，慢性偏头痛推荐60mg起始剂量

第三代zavegepant鼻喷雾剂（2023年获批）突破了口服给药限制，为伴严重恶心呕吐的患者提供新选择。其通过鼻腔给药规避首过效应，但受限于下鼻道吸收效率。

作用机制的科学突破
CGRP受体由CLR（降钙素受体样受体）和RAMP1（受体活性修饰蛋白1）组成。如图1所示，gepants通过竞争性结合CLR/RAMP1界面空间，阻断CGRP诱导的cAMP-PKA通路激活，从而抑制血管扩张和神经炎症。

临床决策的关键考量
与曲坦类相比，gepants具有三大优势：

1. 无血管收缩作用，适用于心血管高危患者
2. 不会引发MOH，可辅助过度用药患者撤药
3. 对月经性偏头痛和伴先兆偏头痛显示特殊疗效

典型案例显示，31岁女性患者通过rimegepant成功戒断布洛芬和舒马曲坦的过度使用，57岁冠心病男性患者用ubrogepant替代禁忌的曲坦类药物后头痛控制良好。

初级医疗的实施策略
初级医生需掌握：

• 诊断时区分ICHD-3/4标准下的偏头痛亚型
• 优先考虑SEEDS生活方式干预（睡眠、运动、饮食、日记、压力管理）
• 根据药物经济学选择治疗方案，注意CYP3A4介导的药物相互作用

未来展望
当前仍需头对头临床试验比较不同gepants的疗效，并探索其在儿童偏头痛中的应用。随着RWE积累和给药技术改进，这类靶向药物有望成为偏头痛管理的基石疗法。