基于QSTR与机器学习的喹啉类化合物大鼠急性经口毒性预测模型构建及机制解析

【编辑推荐】喹啉骨架药物开发面临毒性评估难题，研究人员通过建立符合OECD标准的2D-QSTR模型，结合q-RASTR和机器学习技术，成功实现33种喹啉衍生物大鼠急性经口毒性的高精度预测（AD域广泛），并首次完成1995个无实验值分子的外推验证，为抗疟/抗肿瘤新药设计提供毒性预警新范式。

　　

喹啉(quinoline)作为明星药效骨架，其抗疟疾、抗肿瘤等活性备受瞩目，但传统动物毒理实验却面临耗时耗资的困境。这项研究另辟蹊径，运用定量结构-毒性关系(QSTR)建模技术，仅需分子二维(2D)描述符就能预测大鼠急性经口半数致死量(LD₅₀)。团队严格遵循经济合作与发展组织(OECD)验证标准，构建的模型不仅通过交叉验证展现优异稳健性(R²>0.9)，更创新性地引入定量跨读结构毒性关系(q-RASTR)和随机森林等机器学习(ML)算法提升预测精度。机制解读发现，分子极性表面积(PSA)和脂水分配系数(logP)等参数与毒性显著相关。最令人振奋的是，该模型成功应用于1995个完全未知的喹啉类化合物库，首次实现真实场景下的零样本外推，为贯彻动物实验3R原则(替代、减少、优化)提供了智能解决方案。