基因组非编码RNA调控线粒体功能在神经退行性疾病中的作用：多发性硬化症复杂发病机制中被忽视的线索

本研究聚焦多发性硬化症(MS)中非编码RNA(ncRNA)与线粒体功能的交互作用，通过系统分析35种线粒体相关ncRNA(MRncRNA)在神经退行性疾病中的调控机制，首次鉴定出9种miRNA和2种lncRNA在MS中可能通过调控自噬通路和线粒体稳态影响少突胶质细胞存活。研究揭示了miR-34a-5p和miR-15b等关键分子通过靶向SDHC、BCL2等线粒体枢纽基因参与MS病理过程，为理解MS的线粒体表观遗传调控提供了新视角。

　　

在神经科学领域，多发性硬化症(MS)始终是一个令人困惑的谜题。作为最常见的髓鞘病变疾病，MS表现出复杂的病因学和不可预测的病程进展，其核心病理特征包括免疫系统攻击髓鞘、少突胶质细胞损伤和进行性神经退行性变。尽管现有治疗手段可以减缓复发频率，但针对疾病根本机制的干预策略仍然匮乏。近年来，越来越多的证据表明线粒体功能障碍在MS发病中扮演关键角色——从能量代谢紊乱到氧化应激，从异常凋亡到钙稳态失衡，这些病理过程都与这个"细胞能量工厂"的失常密切相关。

与此同时，表观遗传学领域掀起了对非编码RNA(ncRNA)的研究热潮。这些不编码蛋白质的RNA分子，包括microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)，被发现能够精细调控基因表达网络。特别引人注目的是，ncRNA与线粒体之间存在着复杂的双向对话：一方面，细胞核编码的ncRNA可以调控线粒体相关基因的表达；另一方面，线粒体自身基因组也能产生特定的ncRNA。这种跨细胞器通讯在神经退行性疾病(ND)如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)中已有较多研究，但在MS领域却鲜有报道。

德国亚琛工业大学医院等机构的研究人员Sanadgol Nima团队在《Cell》发表了开创性研究，首次系统探讨了ncRNA-线粒体轴在MS中的作用机制。通过整合文献挖掘、生物信息学分析和实验验证，研究团队不仅建立了神经退行性疾病中线粒体相关ncRNA(MRncRNA)的分子图谱，更发现了9种miRNA和2种lncRNA在MS与其它ND间的共同调控网络，揭示了这些分子通过自噬通路和线粒体稳态影响少突胶质细胞命运的新机制。

研究采用了多层次的实验策略：通过PubMed和Scopus数据库系统检索，筛选出35种经实验验证的MRncRNA；利用miRDB、TargetScan等数据库预测miRNA靶基因；采用MIENTURNET分析miRNA-mRNA互作网络；通过KEGG通路富集和STRING蛋白互作网络解析分子机制；借助miRNATissueAtlas2验证脑细胞特异性表达模式。特别值得注意的是，研究团队还整合了来自DisGeNET的MS相关基因数据集和GEO数据库的基因表达谱，确保了分析结果的临床相关性。

研究结果部分呈现出清晰的层次结构：

"ncRNAs and mitochondria crosstalk in ND"部分建立了神经退行性疾病的分子基准。通过分析PD、AD、ALS和HD四种主要ND，研究人员鉴定出23种miRNA、8种lncRNA和4种circRNA具有明确的线粒体调控功能。其中miR-34a和miR-146a在PD和AD中共同失调，而HD中仅发现miR-196a的异常表达。引人注目的是，线粒体病变特征显著的PD拥有最丰富的MRncRNA谱(9 miRNA, 8 lncRNA, 3 circRNA)，提示ncRNA-线粒体互作的疾病特异性。

"miRNAs and mitochondria crosstalk in NDs"详细解析了微小RNA的调控网络。生物信息学分析显示，miR-124-5p、miR-146a-3p和miR-15b-3p靶向最多线粒体基因，而促凋亡蛋白BCL2L11成为最常被靶向的线粒体基因。在PD中，miR-16-1通过调控HSP70影响α-突触核蛋白(SNCA)聚集；miR-27a/b抑制PINK1表达损害线粒体自噬；miR-146a则通过下调Parkin蛋白导致受损线粒体累积。ALS患者外周血中miR-15b的下降通过SIRT4依赖机制引起线粒体膜电位降低和ROS增加。AD中，miR-34a通过靶向SIRT1 3'UTR调控线粒体生物发生。

"MS-associated ncRNAs that their mitochondria function confirmed in other NDs"部分实现了研究的关键突破。通过比较分析，研究人员鉴定出9种miRNA(miR-15b、miR-21、miR-27b、miR-34a、miR-124、miR-137、miR-146a、miR-155和miR-92a)和2种lncRNA(MALAT1和HOTAIR)在MS和其它ND中共同调控线粒体功能。通路分析揭示这些分子显著富集于自噬通路，其中6种与线粒体相关疾病明确相关。特别重要的是，miR-34a-5p与少突胶质细胞线粒体存在关联，而miR-15b能同时靶向两个线粒体枢纽基因SDHC和BCL2。

"Mitochondrial-genome encoded ncRNAs"部分拓展了研究的深度。研究人员系统总结了线粒体自身编码的ncRNA，包括lncND5/6、SncmtRNA等新型分子，以及新近发现的线粒体环状RNA(mecciRNA)。这些分子可定位线粒体与细胞核间，作为逆行信号媒介参与应激响应。虽然尚未在ND中深入研究，但它们在肝细胞癌和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的表现提示了在神经系统中潜在的重要功能。

研究结论部分强调了三个关键突破点：首先，建立了首个神经退行性疾病中线粒体相关ncRNA的分子图谱，填补了MS领域的研究空白；其次，发现MS特异性MRncRNA主要通过调控自噬通路和线粒体稳态影响少突胶质细胞存活；最后，提出miR-34a-5p和miR-15b等分子通过靶向SDHC、BCL2等关键基因构成MS病理的新表观遗传层。这些发现不仅为理解MS的复杂发病机制提供了新视角，更重要的是，鉴定出的MRncRNA分子如miR-15b/miR-34a轴可能成为潜在的治疗靶点，为开发基于表观遗传调控的神经保护策略指明了方向。

这项研究的创新价值在于首次系统整合了ncRNA表观遗传调控与线粒体功能障碍这两个MS研究的关键维度。研究人员采用的跨疾病比较策略，既利用了PD、AD等ND中相对成熟的MRncRNA研究基础，又通过生物信息学挖掘实现了向MS研究的创造性转化。特别值得注意的是，研究揭示的少突胶质细胞特异性线粒体调控机制，为解释MS中髓鞘修复障碍提供了新的分子解释——异常的MRncRNA表达可能导致少突胶质细胞能量代谢紊乱、氧化应激耐受性下降和异常凋亡，最终阻碍髓鞘再生过程。

从临床转化角度看，该研究至少开辟了三方面前景：一是鉴定出的MRncRNA可作为MS诊断和分型的潜在生物标志物；二是揭示的自噬-线粒体轴为开发新型神经保护剂提供了精确靶点；三是建立的ncRNA-线粒体互作网络为理解现有免疫调节药物的作用机制提供了新框架。未来研究若能进一步验证这些MRncRNA在MS动物模型中的功能，并开发针对性的基因沉默或过表达策略，有望为MS治疗带来突破性进展。