丙戊酸治疗光敏性癫痫的性别相关药效学差异：来自单中心回顾性队列研究的证据

本研究针对抗癫痫药物疗效中的性别差异这一未充分探索的领域，通过回顾性分析48例光敏性癫痫患者（27名女性，21名男性）的脑电图(EEG)数据，首次揭示丙戊酸(VPA)对光敏性癫痫患者标准化光敏范围(SPR)和光阵发反应(PPR)的抑制作用存在显著性别差异。结果显示男性患者SPR降低幅度(-7.0±2.6)显著大于女性(-3.9±3.3,p=0.0018)，且男性PPR完全消除率是女性的3.2倍(47.6% vs 14.8%,p=0.0237)，提示VPA疗效可能受性别特异性生物学因素影响，为个性化治疗提供了重要依据。

　　

在癫痫治疗领域，药物反应的性别差异长期被忽视。尽管已知丙戊酸(VPA)等抗癫痫药物(ASMs)在代谢和不良反应方面存在性别差异，但关于其疗效(药效学,PD)的性别特异性研究仍属空白。尤其值得注意的是，女性光敏性癫痫患者通常表现出更广泛的光阵发反应(PPR)频率范围，理论上应更易从治疗中获益，但临床观察却显示矛盾现象。这种认知缺口促使荷兰SEIN健康中心的研究团队开展了一项开创性研究，其结果发表在《Drugs - Real World Outcomes》上，首次通过脑电图(EEG)生物标志物揭示了VPA疗效的性别二态性。

研究团队采用回顾性队列设计，分析了1990-2000年间48例ASMs初治的光敏性癫痫患者（女性27例，男性21例）的EEG数据。关键技术包括：(1)标准化间歇性光刺激(IPS)EEG程序，使用Grass PS33光刺激器在2-60Hz范围内测定PPR阈值；(2)将原始PPR数据转化为无单位的标准化光敏范围(SPR)值；(3)比较VPA稳态治疗前后SPR变化；(4)检测部分患者的血浆[VPA]浓度。所有EEG均由第一作者Dorothee Kasteleijn-Nolst Trenité统一解读以减少偏倚。

研究结果

3.1 患者基线特征
患者年龄8-50岁，女性与男性基线年龄无统计学差异（均值15.4 vs 16.2岁）。基线EEG-SPR值>10的患者比例在女性(40.7%)与男性(33.3%)间无显著差异(p=0.60)，但随年龄增长SPR值仅在女性中显著增加(+0.19点/年,p=0.02)。

3.3 VPA对EEG-SPR的影响
3.3.1 主要结局指标
男性SPR降低幅度显著大于女性（均值-7.0±2.6 vs -3.9±3.3,p=0.0018）。线性回归显示男性SPR多降低3.275点(95%CI:-5.155~-1.394)。

3.3.2 PPR消除率
男性PPR完全消除率(47.6%)是女性(14.8%)的3.2倍(p=0.0237)。

3.3.3 临床应答率
所有男性(100%)均达到临床意义应答(SPR降低≥3点)，而女性仅51.8%(p<0.0001)。值得注意的是，16岁以上女性中10/11例(91%)对VPA无反应。

3.3.4 剂量与血药浓度
尽管女性血浆[VPA]中位浓度(98mg/L)比男性(51mg/L)高92.2%，但两组每日VPA剂量无统计学差异(736.7±257 vs 847.6±326.5mg/day,p=0.19)，且[VPA]与SPR变化无相关性。

结论与意义
该研究首次证实VPA对光敏性癫痫的EEG生物标志物(PPR/SPR)改善存在性别差异，男性表现出更显著的SPR降低和PPR消除。这一发现无法用药代动力学(PK)差异解释，提示存在固有的性别特异性药效学机制，可能与性激素对神经兴奋性的调控有关。研究挑战了"女性更易从ASMs获益"的传统认知，为临床个体化治疗提供了重要依据：对女性患者可能需要更高VPA剂量或替代药物，而男性可能从较低剂量中获得满意疗效。未来需开展前瞻性研究验证这一现象，并探索其分子机制，这将推动癫痫治疗向精准医学迈进。

研究局限性包括样本量较小、未测量游离VPA浓度及未系统记录月经周期影响。但作为首个探索ASMs疗效性别差异的EEG生物标志物研究，其创新性地将光敏性作为模型系统，为抗癫痫药物开发提供了新的评估范式。